晚期肺癌耐藥後的基因檢測該怎麼做？

作者：三叉戟烤熊

晚期肺癌耐藥後的基因檢測該怎麼做？

晚期肺癌耐藥後的基因檢測該怎麼做？

14：49

未知來源

晚期肺癌的治療中，耐藥是絕大多數人不願提起卻又不得不面對的問題，畢竟一個治療方案就長期有效甚至直接“治癒”的“天選之子”是極少數，運氣可遇而不可求，提升治療選擇中的判斷能力才是實實在在的。今天我們就結合大家平時在網上問到比較多的問題，看看耐藥時的三個核心問題：

1）做不做基因檢測？

2）做多少個專案的基因檢測？

3）拿什麼做基因檢測？

大家在確診的時候，往往都會面對病理結果出來之後醫生告知是否要考慮做基因檢測：小細胞肺癌的初治中完全不需要做基因檢測；肺腺癌基本上沒什麼懸念就做基因檢測了；而除了腺癌以外的非小細胞肺癌，包括鱗癌、大細胞癌等，則會猶豫一下是否做基因檢測。這三種情況的選擇核心其實就揭示了

做基因檢測的目的——為了決定用不用靶向藥，用哪種靶向藥。

在這裡，我們全篇文章都會圍繞這個邏輯，目的決定手段，基因檢測中驅動基因變異是判斷靶向藥使用的核心依據，部分驅動基因、抑癌基因、腫瘤突變負荷

（TMB）

、微衛星序列不穩定性

（MSI）

等是用於判斷免疫治療的相關資訊，

不同場景之下，下一步治療中有哪些選擇，為了這些選擇的準確率更高是目的，而基因檢測是達到目的的手段或者說行為

。

因此，經常看到大家問我“有沒有必要做基因檢測”的時候，我都是反問“下一步打算幹什麼”——

如果已經選定治療方案，那就別做了，不如省點時間省點錢；如果為了看應該選什麼藥物，而選擇專案又在基因檢測的可覆蓋範圍，就應該認真做檢測。

基因檢測的專案分成以下幾大類，我們常見的可選型別有：

1）包括肺癌九大驅動基因的十幾個至幾十個基因、最多一百多個基因的二代測序

（

下文統稱“小範圍檢測”）

；

2）檢測基因數高達好幾百的大panel，甚至全外顯子

（大家平時也有叫全基因的）

的二代測序，可能還聯合個別基因融合變異的FISH檢測

（下文統稱“大範圍檢測”）

；

3）專項基因檢測，針對某一基因的測序或FISH檢測、針對某一基因的特殊變異型別的PCR檢測

（下文統稱“專項檢測”）

。

至於大家可能在最初確診時做過的多基因PCR檢測則在耐藥後的選擇中完全不在考慮範圍內。肺癌九大驅動基因指的是EGFR、HER2、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK、KRAS、BRAF，如果加上其他腫瘤也有的靶向藥或許可以借用，可以加上AKT、PIK3CA、mTOR、CDK4/6、NRG1等，抑癌基因中的BRCA、MDM也有價值。

如何確定後續治療的覆蓋範圍呢？我們還得從耐藥前的情況、耐藥時的場景說起。

1

非小細胞肺癌，最初無驅動基因變異也沒有成功的靶向治療盲試經歷

在反覆推敲之後，我覺得應該加上“沒有成功的靶向治療盲試經歷”才能算是準確，畢竟有一部分幸運的朋友在沒有查到驅動基因陽性的情況下，盲試靶向藥有效好幾年，那麼，推測事實上有驅動基因陽性，就不在這類討論裡了。

在耐藥之後，如果沒有選擇過免疫治療，接下來在面臨選擇的時候，明確進展的可活檢病灶的“大範圍檢測”更適合一些，一方面寄希望於更多基因檢測的專案可能找到針對性靶向藥，另一方面也要考慮檢測基因數量較多才會有較準的TMB結果，為免疫治療提供是否優先選擇的依據。

當然，如果治療方案已經擬定更換化療方案/小分子抗血管藥聯合免疫，或者單獨使用免疫，那就不再對較貴的“大範圍檢測”有需求，畢竟檢測了也達不到“給下一步治療方案排個隊”的目的。

2

ALK融合/ROS1融合/MET擴增/MET-14跳躍突變靶向治療繼發耐藥

以上基因的選擇有兩個共同點：靶向治療有較為固定的順序；免疫治療在所有治療順序的“隊尾”

（如果將來研究結果更新，這條可能作廢）

。因此在耐藥之後面對基因檢測是否做的時候，先要有一個自己和醫生商量的過程，直接藥物“升級”

（ALK的一代→二代→三代）

或“換型”

（MET的IB型→II型）

用藥一個月之後可以評估，基因檢測一般需要半個月的時間，哪個會更優先？

如果“盲換”失敗或者直接考慮先檢測，那麼“小範圍檢測”就夠，畢竟根本不考慮免疫治療，還是在靶向藥的選擇上精準掌控耐藥原因就行。

這裡不建議做單基因的“專項檢測”，畢竟少數ALK、ROS1的繼發耐藥原因是旁路啟用的MET擴增或下游變異的BRAF突變、KRAS突變、PIK3CA突變；更不建議做只能查原有變異型別而沒有繼發錯義型別的PCR，ALK、ROS1、MET原發變異很少會在耐藥時消失，只是新增了其他的腫瘤生長繁殖的“驅動力”，要把這類基因變異“揪出來槍斃”是目的，檢測就是可能達成篩選的手段，選擇耐藥明確進展的病灶進行活檢、明確病理後“小範圍檢測”。

3

EGFR敏感型突變

（19Del、L858R）

靶向治療繼發耐藥

EGFR靶向藥並沒有直接的一代→二代→三代→四代的遞補關係，目前僅有一代耐藥之後60%左右可以直接三代獲益的資訊，二代藥更多用在EGFR少見或罕見型別變異上，也可用於敏感型突變的一線治療，而三代藥耐藥後有多少可以用上四代藥取決於C797S出現的頻率。

這幾年大家可能在網上都或多或少見過奧希替尼耐藥原因研究中，5%~15%出現C797S，10%~15%出現MET擴增，近一半是未知原因，近期研究結果傾向於C797S突變的頻率高於原公佈資料。

一代/二代耐藥之後，先看目的：如果已經選定嘗試三代藥，僅為報銷準備，可以做T790M的“專項檢測”，僅為區域性進展

（除了腦轉移）

儘量用組織活檢，腦轉移進展或全面進展也可以用血液；如果選擇治療方式要等檢測結果再定，可以做“小範圍檢測”，這樣根據結果安排更換三代藥、聯合MET抑制、聯合化療等。

三代耐藥之後，由於原因多種多樣，不僅考慮基因問題，還有病理型別“轉小”，因此一定要做基因檢測，儘量用組織活檢，腦轉移無法活檢的情況下要注意小細胞肺癌的標記物NSE、ProGRP是否異常升高，如果確認沒有“轉小”，可以做“小範圍檢測”。

儘管目前有EGFR靶向治療耐藥後化療聯合免疫聯合貝伐珠單抗的研究，但是我仍不推薦選擇做“大範圍檢測”，甚至有組織也不需要做PD-L1的免疫表達：一方面本研究是否勝過原有靶向藥聯合化療尚且未知，只是含鉑化療很重要，另一方面免疫治療在ALK、ROS1、MET、EGFR驅動基因陽性的腫瘤中再多的有利因素

（如PD-L1高表達、TMB高等）

也敵不過一個驅動基因陽性有害因素。

因此，如果不得不選擇化療聯合免疫聯合貝伐珠單抗，做“小範圍檢測”排除了新增可用靶向藥的驅動基因就好了，何必多花錢呢。

另外，EGFR繼發耐藥後出現MET擴增，在聯合用藥後的繼發耐藥，也需要進展的組織活檢，排除轉小之後再考慮做“小範圍檢測”。

4

EGFR少見敏感型別突變

（719、768、861）

、EGFR 20插入、EGFR其他可用靶向藥的罕見變異

（例如709、765、776、831等）

靶向治療繼發耐藥

由於目前這些型別在耐藥之後的耐藥原因研究相對較少，因此如果對後續靶向聯合靶向或者更換靶向藥治療抱有一定期待，可以考慮做“小範圍檢測”，如果直接安排化療、化療聯合原靶向藥或化療聯合免疫就別再檢測了。

5

HER-2、NTRK靶向治療繼發耐藥

由於HER-2的19/20突變和HER-2擴增在肺癌中屬於罕見型別，目前尚沒有肺癌HER-2靶向治療耐藥之後的系統研究，當前如果是小分子靶向藥耐藥，可以考慮“小範圍檢測”或HER-2的“專項檢測”，僅為參加ADC藥物的臨床做參考，如果接下來準備直接安排化療、化療聯合原靶向藥或化療聯合免疫就別再檢測了。

NTRK融合在肺癌中的發生率很低，但目前已經有兩款已上市藥物和在臨床試驗階段的下一代藥物，在靶向治療耐藥的時候如果接下來準備直接安排化療、化療聯合原靶向藥或化療聯合免疫就別再檢測了，為報名臨床試驗可以考慮“小範圍檢測”或臨床要求的NTRK“專項檢測”

6

KRAS、BRAF靶向治療繼發耐藥

KRAS突變、BRAF突變在肺癌中絕不是罕見型別，但目前也僅有KRAS G12C和BRAF V600E突變的少數幾種靶向藥上市，在靶向治療耐藥之後的小範圍研究中，並沒有找到典型的可歸納的耐藥原因。因此，如果診治經費比較緊張，在耐藥之後直接考慮化療相關的問題，就不必再檢測了。

由於KRAS、BRAF兩個基因的變異屬於肺癌九大驅動基因中僅有的不作為免疫治療的負面基因變異，經常在靶向治療之前就做過免疫治療了，尤其是KRAS G12C當前的已上市藥物Sotorasib的治療標準、正在臨床試驗階段的多個靶向藥物的入組標準裡都有用過化療和免疫的要求，因此靶向治療耐藥之後也不再考慮PD-L1、TMB等問題，直接進入多線治療的嘗試階段。只有當經費不成問題的時候，考慮“大範圍檢測”或許能夠碰上肺癌常見靶點之外的“意外收穫”。

7

靶向治療中的腺癌耐藥時某新增轉移灶為小細胞肺癌或進展的原病灶部分轉為小細胞

（大家平時簡稱“轉小”）

這種情況如果拿到“轉小”的病理，一般不考慮做基因檢測，無論是比較常見的EGFR突變還是比較少見的ALK融合等其他驅動基因陽性，在耐藥“轉小”的時候，絕大多數原有驅動基因都保持不變，只是部分轉變的細胞表型改變導致的發生驅動通路改變，針對的方案是原有靶向藥聯合小細胞肺癌化療，方案已經固定的情況下，沒有檢測可覆蓋的目的，也就沒有檢測的合理性。

8

原發小細胞肺癌

小細胞肺癌在繼發耐藥之後也很少會考慮基因檢測，只有在多線治療耐藥後，沒有條件進行化療，安羅替尼、索凡替尼等抗血管耐藥的情況下，考慮再是否能夠嘗試一些罕見變異型別，甚至是肺癌以外的靶向藥物，才會考慮基因檢測，要選擇進展病灶活檢，“大範圍檢測”。

以上就是不同場景之下，做不做基因檢測、做什麼專案的基因檢測的分析，大家在耐藥後遇上基因檢測問題的時候，

不要直接問基因檢測有沒有必要，基因檢測是手段，手段要為目的服務，先想要考慮下一步治療中有哪些選擇，為了這些選擇的準確率更高是目的，基因檢測能夠幫助，就是達到目的的有效手段，基因檢測不能達到就是無效手段。

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