孤獨症、精神分裂症和其他神經精神障礙的主要原因？

經大量實驗資料分析發現，自閉症兒童尿液中多巴胺代謝物高香草酸（HVA）的濃度比對照組顯著升高，結合臨床觀察，孤獨症症狀的嚴重程度與HVA的濃度直接相關。尿HVA濃度與興奮、刻板行為等有關。此外，維生素B6已經被證明可以減少孤獨症症狀，降低尿HVA濃度。過量的多巴胺與精神行為和精神分裂症的病因有關。抑制多巴胺與多巴胺能受體結合的藥物是目前應用最廣泛的抗精神病藥物，也被廣泛應用於自閉症的治療。

實驗室的資料證明，高濃度的多巴胺可能對大腦有害。

圖1

與其他神經遞質相比，多巴胺是一種非常活躍的分子，多巴胺的降解自然產生氧化物（圖1）。多巴胺能神經元中90%以上的多巴胺儲存在大量的末端小泡中，並能保護其不被降解。然而，一小部分多巴胺是胞漿的，它是多巴胺代謝和假定毒性的主要來源。胞漿多巴胺（圖1）透過單胺氧化酶途徑降解生成3，4-二羥基苯乙酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）。或者，多巴胺在過量的鐵或銅的存在下被氧化（在自閉症和精神分裂症中常見），形成多巴胺環化的對苯二酚，然後轉化為多巴胺環化的對苯二酚，在此過程中消耗NADPH。多巴胺環化鄰對苯二酚然後與分子氧反應生成氧超氧自由基，一種毒性極強的氧化劑。在這個過程中，多巴胺環化的對苯二酚被改造，導致一個惡性迴圈，對產生多巴胺的組織，包括大腦，周圍神經和腎上腺產生極大的毒性傷害。

多巴胺環化鄰醌的每個分子除了消耗NADPH外，還產生數千個氧超氧自由基分子。醌還與谷胱甘肽或蛋白質上的半胱氨酸殘基反應生成半胱氨酸-多巴胺結合物（圖1）。其中一種多巴胺結合物被轉化為N-乙醯半胱氨酸多巴胺硫醚，從而導致多巴胺能細胞凋亡。這些生化異常導致利用多巴胺作為神經遞質的通路發生嚴重的神經退化。神經退行性變是由於腦內谷胱甘肽和NADPH的耗竭，以及氧超氧自由基和神經毒性N-乙醯半胱氨酸多巴胺硫醚的過度產生所致。此外，NADPH的耗盡還導致氧化谷胱甘肽轉化為還原形式的能力減弱。

自閉症患者多巴胺升高的可能原因是什麼？大量的研究表明，自閉症兒童腸道中某些種類的梭狀芽孢桿菌糞便培養陽性率增加。大量研究都表明，與正常對照組相比，患者糞便樣本中各種梭狀芽孢桿菌的數量都不成比例地增加。此外，有機酸檢測還發現自閉症和精神分裂症兒童尿樣中來自梭狀芽孢桿菌的代謝物3-（3-羥基苯酚）-3-羥基丙酸（HPHPA）和4-甲酚的濃度明顯增高。

圖2 梭菌代謝產物對人兒茶酚胺代謝的影響

對抗梭狀芽孢桿菌的抗生素治療，如採用甲硝唑和萬古黴素，可以消除這些尿中代謝物，同時改善了孤獨症症狀。此外，我們還注意到HPHPA升高與尿高香草酸（HVA）升高之間存在相關性。這種相關性的可能機制是某些梭狀芽孢桿菌代謝物具有使多巴胺β羥化酶失活的能力，而多巴胺β羥化酶是將多巴胺轉化為去甲腎上腺素所必需的（圖2）

DHPPA、4-甲酚、HPHPA、HVA和VMA都是在碩源功能醫學實驗室有機酸報告中有反應。

這種代謝物並不是僅在微量水平上被發現。自閉症兒童的尿液梭狀芽孢桿菌代謝物HPHPA的濃度有時可能超過去甲腎上腺素代謝物香草扁桃酸（VMA）的濃度的千倍，並且可能是嚴重胃腸道梭狀芽孢桿菌過度生長的患者尿液中的主要有機酸。甚至超過了所有其他有機酸的總和。患有自閉症的嚴重智力殘疾兒童的血清中，將多巴胺轉化為去甲腎上腺素的多巴胺β羥化酶比那些功能更高的兒童要低得多。自閉症兒童尿樣中主要去甲腎上腺素代謝物MHPG的減少，這與多巴胺β羥化酶的抑制作用一致。

自閉症症狀的嚴重程度與尿中梭狀芽孢桿菌標記物HPHPA的濃度有關。這些可能是患有嚴重甚至精神病性行為的自閉症兒童，使用利培酮和其他抗精神病藥物治療，這些藥物透過過量多巴胺阻斷多巴胺受體的啟用。我們已經鑑定出許多能產生HPHPA的梭狀芽孢桿菌種類，包括C。 sporogenes， C。botulinum， C。 caloritolerans， C。 mangenoti， C。 ghoni， C。bifermentans， C。 difficile， and C。 sordellii。所有種類的梭狀芽孢桿菌都能形成孢子，因此即使在口服萬古黴素和甲硝唑進行抗生素治療後，也可能在胃腸道中長期存在。

梭狀芽孢桿菌代謝物如何引起的大腦神經遞質的變化而改變行為？孤獨症常見的酚性梭狀芽孢桿菌代謝產物的增加顯著降低了大腦多巴胺β羥化酶的活性。這會導致大腦多巴胺的過度分泌和腦去甲腎上腺素濃度的降低，並可能導致與大腦多巴胺過量相關的強迫症、刻板行為，以及在與腦去甲腎上腺素缺乏相關的新環境中新環境中的探索行為和學習能力下降。孤獨症患者多巴胺的這種增加已經被證實，因為尿液中主要的多巴胺代謝物高香草酸（HVA）有明顯的增加。孤獨症患兒尿液中HVA濃度的升高與異常行為的程度直接相關。部分孤獨症患兒尿HVA濃度明顯異常。

除腦神經遞質發生改變外，梭狀芽孢桿菌代謝產物抑制去甲腎上腺素和腎上腺素的產生可能對交感神經系統和腎上腺分泌神經遞質產生顯著影響。調節眼睛、汗腺、血管、心、肺、胃和腸的交感神經系統的主要神經遞質是去甲腎上腺素。去甲腎上腺素供應不足或多巴胺替代去甲腎上腺素可能會對生理產生深遠的系統性影響。同時分泌去甲腎上腺素和腎上腺素的腎上腺也可能開始釋放多巴胺，從而導致所有生理功能的改變。除了多巴胺替代去甲腎上腺素和多巴胺引起的生理異常外，多巴胺過量還會對產生多巴胺的組織造成自由基損傷，如果梭狀芽孢桿菌代謝物長期存在，可能會導致大腦、腎上腺和交感神經系統的永久性損傷，如果谷胱甘肽嚴重耗竭，並且有多巴胺代謝物N-乙醯半胱氨酸多巴胺硫醚引起細胞凋亡損傷。

在碩源功能醫學實驗室有機酸試驗中，谷胱甘肽的消耗可以透過跟蹤代謝物焦穀氨酸來監測，當谷胱甘肽耗盡時，焦穀氨酸在血液和尿液中都會增加。此外，碩源實驗室的有機酸還測試了參與這一毒性途徑的其他分子，多巴胺代謝物高香草酸（HVA）、腎上腺素和去甲腎上腺素代謝物VMA和梭菌代謝產物HPHPA和4-甲酚。

總之，胃腸道梭狀芽孢桿菌能夠透過產生酚類化合物來顯著改變自閉症和其他神經精神疾病的行為，從而顯著改變多巴胺和去甲腎上腺素的平衡。過量的多巴胺不僅會導致行為異常，還會耗盡大腦中的谷胱甘肽和NADPH，並導致惡性迴圈，產生大量的氧超氧物，從而導致嚴重的腦損傷。這種改變似乎是導致孤獨症和精神分裂症的主要因素。

圖片來自上海碩源功能醫學實驗室有機酸檢測報告

案例

案例

在上面的圖表中，紅色表示異常，綠色表示正常。以上結果來自一個患有嚴重自閉症的男孩。HPHPA梭菌標記值很高（973 mmol/mol肌酐），約為正常上限的4。5倍。但是，艱難梭菌的代謝產物在正常範圍內，說明艱難梭菌不可能是產生高HPHPA的梭菌。或者說是另一種梭狀芽孢桿菌所致。多巴胺的主要代謝物高香草酸（HVA）非常高（87mmol/mol肌酐），幾乎是正常上限的7倍。腎上腺素和去甲腎上腺素的主要代謝產物VMA在正常範圍內。HVA/VMA比值為15，比正常上限高出5倍以上，表明腎上腺素/去甲腎上腺素和多巴胺的產生嚴重失衡。非常高的多巴胺代謝物HVA表明，大腦、腎上腺和交感神經系統可能會受到超氧自由基的嚴重氧化應激，如果梭菌不治療，可能會導致嚴重氧化應激所致的腦損傷。