王傳貴團隊揭示腫瘤復發的關鍵新機制，並提出新的干預策略

癌症放療、化療是腫瘤治療中的基本手段。不過腫瘤復發仍是困擾眾多醫生和科學家的難題。中心體是動物細胞中的一種細胞器，每個細胞中存在兩個中心體，其位於細胞核附近，常接近於細胞的中心。在細胞分裂過程中，兩個中心體維持了有絲分裂的有序進行，維護了基因組的穩定性。過多的中心體則會導致有絲分裂災難從而引起細胞死亡，即使部分細胞存活下來也會導致基因組不穩定性。在人類的各型別腫瘤中，都能檢測到不同比例的中心體過度複製的細胞。DNA 損傷類放化療手段也會導致這部分細胞顯著增多。而這部分腫瘤細胞發展出Centrosome-Clustering這一機制，促進多餘中心體的凝集，避免了細胞死亡的命運，同時增加了基因組不穩定性，為腫瘤耐藥和惡化埋下伏筆。其中，具體調控機制還不清楚。

近日，上海交通大學附屬第一人民醫院

王傳貴

實驗室在

Nature Communications

線上發表文章：“

Nature Communications

”，揭示了多型別腫瘤的復發機制，並提出新的干預策略。

他們的研究發現多型別腫瘤中，

The ATM and ATR kinases regulate centrosome clustering and tumor recurrence by targeting KIFC1 phosphorylation

因為這部分細胞可不斷積累基因組不穩定性，增加腫瘤惡化、侵襲的機率，作者認為其是腫瘤復發的“種子細胞”。臨床研究也發現，Centrosome-Clustering 中關鍵的蛋白KIFC1與乳腺癌、結腸癌的複發率顯著正相關，與病人的總生存期顯著負相關；分子研究中發現，DNA損傷時ATM和ATR可直接結合KIFC1，並磷酸化其第26位絲氨酸，從而促進KIFC1蛋白穩定性，導致其蛋白量顯著積累，促進 Centrosome-Clustering 的發生；他們利用模擬KIFC1-Ser26磷酸化和去磷酸化突變體的穩轉細胞株，確定Ser26的磷酸化可導致腫瘤基因組不穩定性顯著增加，並增加三陰性乳腺癌的複發率。而Ser26去磷化顯著降低腫瘤基因組不穩定性，減少腫瘤的復發。最終，利用磷酸化抑制劑VE-822 與化療藥物的聯用，顯著降低了小鼠模型中三陰性乳腺癌的複發率。

The ATM and ATR kinases regulate centrosome clustering and tumor recurrence by targeting KIFC1 phosphorylation

上海交通大學附屬第一人民醫院臨轉院-

誘導DNA損傷的放療和多種化療藥物在殺傷其他腫瘤細胞的同時，反而促進Centrosome-Clustering，導致具有多餘中心體的腫瘤細胞更容易存活。

教授和

該文確定KIFC1是腫瘤復發的潛在標誌物，並揭示了腫瘤復發過程中的一類“種子細胞”，從而提出新的干預策略降低腫瘤複發率。

教授為文章的共同通訊作者；同一單位的

王傳貴

、

張勝萍

老師為該文章的共同第一作者。

範廣建

孫蓮慧