生物多樣性會影響細菌的“抵抗力”？這或許為細菌耐藥性提供了答案

在《物種起源》的最後一段，查爾斯·達爾文讓讀者“想象一個複雜的河岸，上面種滿了各種各樣的植物，鳥兒在灌木叢中歌唱，各種昆蟲飛來飛去，還有蟲子在潮溼的泥土中爬行。”他接著說，這些植物、鳥類、昆蟲和蠕蟲都是從它們所處的複雜生態環境中進化而來的。如果溫度更高一點，水更酸一點，或者某種草消失了的話，那麼最終形成的複雜河岸可能會非常不同。

研究人員通常會逐一梳理出每個環境因素對進化的影響。但是，一個環境的全部生物多樣性（整個錯綜複雜的河岸本身）也可能會對一個物種的進化產生至關重要的影響。

最近，《自然》雜誌發表的一篇論文發現，當一種細菌居住在一種非常簡單的生態環境裡的時候，即便這種簡單環境只包括幾個其他種類的微生物，它針對一種掠奪性噬菌體病毒進化出的防守策略，和只與噬菌體病毒單獨生活的時候所進化出的防守策略也非常不同。英國謝菲爾德大學的進化生物學家邁克爾·布羅克赫斯特（Michael Brockhurst）沒有參與這項研究，但他說，這項研究“正在把這些想法擴充套件到整個微生物群落，也就是細菌與大量其他物種共存的群落環境。”

這一發現不僅提升了生物多樣性本身作為一種進化因素的價值，而且也表明，物種研究在實驗室隔離環境中得出的一些關於微生物行為和能力的早期結論可能是嚴重片面的。這也給我們此前打算用於對付細菌耐藥性的策略敲響了警鐘。

不惜一切手段進行抵抗

科學家們經常使用細菌和吞噬細菌的噬菌體病毒來了解共同進化這個過程。於是乎，細菌和噬菌體在可控和可測量的實驗室環境裡不斷地上演快速進化衝突。

很久以前，細菌（或它們的遠古細菌表親）就已經進化出了一套巧妙的系統來對付病毒：那就是一種名為CRISPR的基因組特徵，CRISPR在過去十年中作為生物技術的工具已經非常有名。CRISPR就像一個適應性免疫系統；它能使接觸過病毒的細菌將這種感染的遺傳“記憶”傳給後代，這樣細菌後代就能夠更好地抵禦重複感染。這個系統的效果非常好，估計有一半的細菌都使用CRISPR。

然而令許多微生物學家感到困惑的是，為什麼有些細菌使用CRISPR，而有些不用呢。有CRISPR機制的細菌幾乎隨機地散佈在整個細菌王國當中，而即使是基因組中有CRISPR的細菌也不會總是依賴它。

研究人員已經發現了許多種細菌用來擊退噬菌體入侵的其他系統。但在實驗室研究中，細菌主要發展出基於細胞表面的噬菌體抗性。這種突變會改變細菌細胞表面的受體分子，使噬菌體無法識別和入侵細菌。

這種策略類似於關上一扇門，順手把鑰匙扔掉：它為細菌提供了絕對的安全，使其免受病毒感染，但這種保護是有代價的，因為它也會破壞受體原本提供的營養吸收、廢物處理、通訊任務等其他細胞功能，這會對細胞的健康造成持續的損害。

相比之下，在細胞受到病毒感染期間，CRISPR只會在細胞活躍時消耗細胞資源。但即使是這樣，CRISPR也代表了一個風險更大的賭局：在噬菌體進入細胞之前，它不會起作用，這意味著病毒有可能會侵染細菌。而且CRISPR不僅攻擊病毒DNA，它還會防止細菌從其他微生物那裡獲取有益基因，比如獲取微生物的抗生素耐藥性。

那究竟是什麼因素影響著代價和健康之間的權衡？在過去的六年裡，英國埃克塞特大學的進化生態學家Edze Westra領導了一個研究小組來尋找這個問題的答案。在2015年，他們發現營養物質的多少和噬菌體的密度會影響假單胞菌選擇使用哪種抵抗系統。在資源匱乏的環境中，細胞表面受體的改變會帶來更多的負擔，因此CRISPR成為了更好的選擇。而當資源更豐富、細菌生長得更密集、噬菌體流行病變得更頻繁的時候，細菌要將自己完全與感染隔絕的話就面臨著更大的選擇壓力，因此它們會關閉細菌表面受體，獲得基於細胞表面的抵抗性。

這就解釋了為什麼基於細菌細胞表面的抗性在實驗室培養環境中這麼普遍了。在營養豐富的試管中生長的話，Westra說：“這些細菌相當於在度假，它們玩得可開心了。”

不過，這些規則並不是絕對的。在自然的高營養環境中也有大量的細菌使用CRISPR，而在自然的低營養環境中有大量的細菌不使用CRISPR。Westra說：“這些現象到處都是，這意味著我們可能還遺漏了一些東西。”

生物多樣性是怎樣重塑這場戰爭的?

後來，Westra的一位研究生Ellinor Opsal提出了另一個潛在的因素：細菌生活環境的生物群落多樣性。這一因素的研究難度更大，但科學家此前觀察到，這個因素可能會影響細菌的噬菌體免疫特性。

例如，在2005年，德克薩斯大學奧斯汀分校的生物學家James Bull和他當時的研究生William Harcombe（現在在明尼蘇達大學）發現，當存在第二種細菌時，大腸桿菌就不會對噬菌體進化出免疫力。類似地，加州大學伯克利分校的進化生物學家Britt Koskella和她的研究生Catherine Hernandez去年也報告說，儘管假單胞菌在試管環境中總是會進化出免疫力，但寄生在宿主（植物）上的假單胞菌卻沒有進化出噬菌體抗性。

那麼除了影響抗體是否會產生之外，環境多樣性還會不會影響這種抗性的性質呢？

為了找到答案，Westra的團隊進行了一組新的實驗：他們沒有改變與噬菌體一起生長的假單胞菌的營養條件，而是增加了另外三種細菌——這些細菌會與假單胞菌競爭資源，但卻不是噬菌體的目標。

如果只有假單胞菌一種細菌的話，假單胞菌通常會產生基於細菌細胞表面的突變抗體。但在有競爭細菌的情況下，它們更有可能會使用CRISPR。進一步的研究表明，更復雜的群落動態已經改變了細菌的適應成本：細菌再也負擔不起改變受體帶來的後果了，因為它們不僅要在噬菌體的侵染中生存下來，還必須要在營養競爭中戰勝周圍的其他細菌。

Westra團隊的這些結果與噬菌體能夠產生更多細菌群落多樣性的早期發現相吻合。Koskella說：“現在，這種多樣性實際上透過影響噬菌體抗性而反饋到噬菌體上來。很高興看到這種影響又回到了原點。”她補充說，透過理解這種反饋迴圈，“我們可以開始研究一些更普遍的問題，比如噬菌體在群落環境中的影響。”

首先，細菌向以CRISPR為基礎的噬菌體抗體轉變還有另一個更廣泛的影響。當Westra的團隊在蛾類幼蟲宿主中培養假單胞菌時，他們發現採用細菌表面抗性的細菌毒性較弱，殺死幼蟲的速度遠慢於採用CRISPR系統的細菌。

這些結果對噬菌體治療有直接的意義。噬菌體治療是一種對抗細菌感染的方法，這種方法正受到研究人員越來越多的關注。耶魯大學生態學家和進化生物學家Paul Turner等科學家正在尋找能誘導目標細菌的表面受體發生突變的噬菌體，使目標細菌的毒性降低或更容易受到抗生素的影響。但是，Turner說，如果細菌可以選擇基於CRISPR的抗性進化的話，這種策略“可能並不總是可以在更復雜的群落中起作用。”（他承認，這在噬菌體治療實驗中還尚未成為一個問題）。

Westra的團隊和其他團隊正一起在其他細菌系統、抗體和環境和中研究生物多樣性的影響。他們還在探索不同型別的微生物多樣性會如何影響細菌噬菌體抗體的進化。與此同時，Harcombe和他的同事們則正在研究共生細菌群落的進化過程，比如人類腸道內的微生物群落，在這些群落中，各種細菌為了生存相互合作，相互依賴，而不是相互競爭。

另一些人則著眼於噬菌體抗性之外的進化特徵。在8月發表的一篇論文中，一組研究人員發現，更高的生物多樣性阻止了某些抗生素抗性基因的傳播。

但也許最重要的是這些發現讓科學家們瞭解到，如果他們想實驗室試驗取得突破的話，試驗到底需要怎麼樣的複雜程度。Westra說：“我們對細菌和噬菌體，以及它們相互作用的瞭解，很多都來自這些非常簡單的試管實驗。如果我們開始在這些實驗中引入一些真實的生態複雜性的話，這些知識就不成立了。因此，我們必須要考慮到現實環境。”（即使這要困難得多。）

Harcombe說：“在我們努力嘗試控制微生物群落，在不斷變化的世界中嘗試控制生態系統的時候，這將會變得非常關鍵。”