女性比男性更容易失眠嗎？

女性較男性更容易發生睡眠問題或者失眠，雌激素的變化，無論是在青春期、育齡期、圍絕經期還是在月經週期中，都與加重的睡眠問題相關。雌激素的變化引起的生理改變，可能在女性睡眠中發揮重要的作用。大量的臨床研究表明卵巢激素的變化影響了女性整個生命階段的睡眠 。研究發現，女性較男性更容易發生睡眠問題，她們在床上的時間長，睡眠時間也長，但是卻抱怨睡眠質量差。但是這種較差的睡眠質量並沒有反應在多導睡眠圖中，專家認為這種情況可能與睡眠無關的因素如情緒相關。

一、正常女性生命各個階段的睡眠特點

男女的睡眠差別是從青春期開始的，可能與激素水平的變化相關。青春期睡眠中慢波（delta，1 ～4 Hz）的改變提示著大腦電生理的成熟，而這種改變與性成熟相關，提示了大腦電生理成熟可能與性成熟相關［3］ 。自青春期至絕經期，女性的睡眠明顯優於男性（Tonetti 等． 2008）。但是有人對 11 ～ 14 歲的青春期男女進行 6 ～8 個月的研究，並沒有發現非快速眼動睡眠（non-rapid eye movements，NＲEM）和快速眼動睡眠 （ rapid eye movement sleep，ＲEM）的差異［4］ 。女性各個生命階段的睡眠變化特點如下：

表 1 女性各個生命階段睡眠變化

女性 激素變化 睡眠變化

青春期 性成熟、激素週期性變化 13 ～17 睡眠開始時間轉晚17 以後 睡眠開始時間隨著年

齡 的增加而提前

月經週期

月經期和卵泡期 雌激素水平較低 睡眠的主觀變異性低，睡眠較黃體期好

黃體期 雌激素和孕激素水平高 快動眼睡眠（ＲEM）降低，2 期 NＲEM（非快速動眼睡眠）和 睡眠紡錘波的頻率增加

妊娠期

妊娠前三月 雌激素和孕激素上升 總睡眠時間，日間睡眠時間，失眠和夜間覺醒增加，總的睡眠質量下降

妊娠中三個月 雌激素和孕激素水平上升 睡眠恢復至正常水平，但仍有 19%的病人抱怨有睡眠問題

妊娠後三個月 雌激素和孕激素水平上升 女性每晚醒來 3 ～ 5 次，每日小睡平均 65 分鐘，並經歷嚴重的 失眠和日間警覺性降低（通常是由胎兒的活動影響）

圍絕經期 雌激素水平下降，卵泡刺激素 （FSH）的上升睡眠質量下降，入睡困難，睡眠片段化及晨起 疲倦等（客觀的多導睡眠圖監測並沒有反應這一結果，可能

是 睡眠的客觀評估引數與圍絕經期的血管收縮病人症狀不 符，或者是其他原因

二、性激素與女性睡眠

由於受到體內激素的影響，女性睡眠很容易受到干擾，因此，研究女性睡眠對於改善女性的生活質量，提高家庭的穩定性尤為重要。就經濟衛生學來講，美國失眠患者治療失眠的直接花費為 17． 9 億美元 ，而間接花費為800萬 ～900萬美元，其中交通費達到 127 萬美元（Martin 等． 2004）。失眠會帶來一系列的社會問題，並能夠引起其他疾病，而最直接的危害就是嚴重影響患者的生存質量 ［5］ 。而由於女性出現睡眠問題的機率明顯高於男性，研究女性的睡眠問題對於社會經濟的發展也起到積極的作用。

近年來，對女性睡眠的研究越來越多，基本上包含了女性的各個生命時期，主要採用去卵巢大鼠的模型進行研究，具體方法包括激素剝奪後給予激素；新生期激素剝奪；同時還有激素剝奪與睡眠剝奪同時進行的研究。研究的結果大多類似，即卵巢切除後，大鼠的夜間的 ＲEM 或者 NＲEM 睡眠增多，給予雌激素後，這些型別的睡眠減少。研究認為，雌激素增加了睡眠的穩定性。以下就研究內容進行具體說明：

（一）正常動情週期大鼠在動情週期中睡眠變化 正常動情週期的雌鼠在動情週期中，日間睡眠沒有明顯的區別，而夜間則表現為動情前期 ＲEM 睡眠較動情後期和動情間期明顯下降 （ Fang 等．1996）。動情前期的夜間睡眠總量減少，而 ＲEM 睡眠的減少在接近日間的時候最為明顯，而在整個動情前期則表現為片段化的睡眠增多。相對動情週期的其他時期，動情前期 NＲEM 中的慢波（SWA； EEGpower density 0． 75 ～4． 75 Hz）活動在日間結束和夜間開始時降低，而 NＲEM 中的高波（HFA； EEG pow-er density 10． 25 ～ 25． 0 Hz） 活 動 在 夜 間 增 加。

也有研究發現在動情前期的日間，當雌激素水平較高時，較動情週期的其他時期，ＲEM 睡眠顯著下降，而在動情前期的夜間，當雌激素和孕激素水平升高時，NＲEM 和 ＲEM 的時間顯著下降（Hadjimarkou 等． 2008）。動情期的夜間大鼠活動增多，同時睡眠減少，而隨後的日間則出現覺醒、NＲEM 及 ＲEM 的反彈，特別是 ＲEM 睡眠（Col-vin 等． 1968，Kleinlogel 等． 1983）。動物實驗也顯示雌性大鼠較雄性大鼠更容易受到睡眠問題的干擾，特別是在性腺切除後，雄性大鼠的睡眠基本未發生明顯的變化。而給予雄性大鼠雄激素後表現為夜間的 NＲEM 睡眠增多［7］ 。由於激素的波動與睡眠的關係密切，研究者們大多采用對成年雌性大鼠或者新生雌性大鼠行卵巢切除術後給予外源性激素來觀察性激素對睡眠覺醒的影響。去卵巢大鼠被用來研究研究正常的動情週期的大鼠的睡眠情況或者模擬圍絕經期睡眠。

（二）去卵巢大鼠睡眠的研究 由於睡眠的研究大致分為兩個方面，即睡眠自穩態和晝夜節律的研究。現在對於雌性大鼠的研究主要集中於睡眠自穩態的研究，即對動物進行睡眠剝奪後，觀察睡眠的恢復情況。去卵巢（ovariectomized，OVX）大鼠的睡眠較具有正常動情週期的大鼠發生了一些變化，主要是由於正常激素環境的改變，卵巢切除導致急劇的激素水平的變化，表現為由於夜間慢波睡眠數量增加而致的 24 小時慢波睡眠整體水平的增加；同時，ＲEM睡眠也發生了變化，24 小時 ＲEM 睡眠的量不變，但是夜間 ＲEM 增多，日間隨之減少，幾乎失去了晝夜節律（Colvin 等． 1969）。

OVX 大鼠術後進行基線睡眠的觀測後，給予外源性的雌激素研究睡眠為現在的主要研究方法。外源性雌激素的給藥方法主要有三種，即腦室注射、皮下植入膠囊、皮下注射。其中，皮下植入膠囊是近年來比較常用的方法，這種方法能夠使激素在一定時間內維持在一定的水平內，一般為血清激素水平先增高後降低，最後維持在一定的水平長達 7 ～ 24 天。

1． 膠囊植入性激素：青年大鼠卵巢切除後，皮下植入膠囊給予激素模擬動物的各個動情週期。研究發現，與 OVX 大鼠相比，夜間，給予雌激素及雌孕激素的大鼠的覺醒增多，NＲEM 和 ＲEM 減少，主要表現在 NＲEM 的平均持續時間縮短和 ＲEM 的發生次數減少，同時，短暫的覺醒增加；單純給與孕激素的OVX 大鼠則表現為 ＲEM 減少。睡眠剝奪時間為日間的 6 ～12 點，隨後記錄大鼠剝奪後 18 小時睡眠，睡眠剝奪後，不管是否給予雌激素，大鼠的睡眠都發生反彈，而給予激素的 OVX 大鼠的 ＲEM 反彈較大，尤其是高雌激素的 OVX 大鼠。睡眠剝奪後，激素治療能夠大幅度增加 NＲEM 和 ＲEM 平均持續時間，並大幅減少覺醒的持續時間，而正常增加的 NＲEM腦波中 delta 能量（power or energy）減弱 ［8，9］ 。當睡眠剝奪時間為日間 12 小時，雌激素抑制夜間 OVX大鼠的 ＲEM 睡眠的恢復，主要為縮短 ＲEM 的持續時間。同時雌激素抑制前半夜的 NＲEM，增加覺醒。即激素能夠穩固睡眠覺醒週期 ［10］ 。

中年大鼠卵巢切除後，皮下植入膠囊，給予雌激素或者雌孕激素，同 OVX 大鼠相比，給予激素的大鼠夜間的 NＲEM 睡眠減少，主要為 NＲEM 的發生次數減少，而 NＲEM 腦波中 delta power or energy 沒有收到影響。睡眠剝奪後（剝奪時間為日間的 6 ～ 12點），所有的大鼠表現為 NＲEM 和 ＲEM 的反彈，而雌孕激素聯合應用增加了 NＲEM 中 EEG delta 能量。提示，中年大鼠激素替代療法降低了夜間的NＲEM，但是並沒有影響睡眠強度，而睡眠剝奪後，激素替代療法並沒有影響睡眠的反彈，只是促進了睡眠強度的恢復 。

2． 皮下或者腦室給予性激素：給予 OVX 大鼠皮下注射雌激素或者第三腦室植入結晶的雌激素後第三天，夜間的 NＲEM 和 ＲEM 降低，ＲEM 更為明顯，而日間的 NＲEM 和 ＲEM 輕微的增多。卵巢切除大鼠給予皮下注射雌二醇（17alpha-ethinyl estradiol ）6 天，雌激素在注射的第二天發揮作用，引起夜間 ＲEM 的顯著下降，並持續到給藥後的第三天；而夜間 NＲEM 和活動覺醒的增加發生在雌激素注射的第二天，並在給藥結束後失效 ［12］ 。雌激素或者雌孕激素聯合注射降低了夜間 NＲEM 和ＲEM 的時間，連續注射雌激素六天導致 ＲEM 睡眠的降低，但是並沒有影響到 NＲEM。而雌孕激素的聯合應用能夠很好的模擬動情期大鼠睡眠的情況。

（三）雌激素對睡眠的晝夜節律性影響 雌激素對睡眠的影響有一定的晝夜節律性，即雌激素增加大鼠的活動，只是增加夜間的活動，並且這種增加並不是隨雌激素劑量的增加而增加的，有一個先高後低的變化趨勢。

而對 OVX 大鼠進行睡眠剝奪後，不管是剝奪的時間為開燈的前六個小時，還是後六個小時，雌激素促進日間 ＲEM 的恢復，抑制夜間 ＲEM 的恢復，即雌激素促進覺醒抑制睡眠，特別是 ＲEM 睡眠，不是隻受到睡眠反彈的影響，即雌激素鞏固了雌性大鼠睡眠的晝夜節律性 ［14］ 。

三、性激素影響女性睡眠的機制

（一）雌激素對下丘腦腹外側視前核的作用 L型前列腺素 D 合成酶（L-PGDS）是催化前列腺素 H為前列腺素的一種酶，也是一種神經調質，在許多功能中起作用，如：睡眠、疼痛、氣味反應等。在日間，雌性大鼠卵巢切除後，皮下注射雌激素連續兩天後發現，雌激素抑制下丘腦腹外側視前核（VLPO，是與睡眠密切相關的一個核團）處 FOS 蛋白的表達，同時，也抑制該處 L-PGDS的表達，促進了結節乳頭體核（tuberomammillary nu-cleus，TMN，與覺醒密切相關的一個核團）處 FOS 的表達（Hadjimarkou 等． 2008）。

去卵巢小鼠皮下注射雌激素後，原位雜交顯示內側基底下丘腦的弓形核和腹側正中核的 L-PGDS 表達增加，增加的幅度接近對照組（未注射雌激素的去卵巢小鼠）的兩倍，提示 L-PGDS 在雌激素介導的神經內分泌行為中起到的神經調質作用；而 L-PGDS 在 VLPO 處的表達較對照組降低了兩倍；當抑制 L-PGDS 的轉錄後，在VLPO 處給予雌激素的去卵巢小鼠所表現的行為與對照組一致，即活動增多，活動的持續時間增多，提示雌激素可能透過前列腺合成酶調節睡眠覺醒行為（Mong 等． 2003）。前列腺素 D2 能夠增加腺苷，腺苷 A （2A） 受體激動劑能夠啟用 VLPO，給予去卵巢小鼠皮下植入含有 1． 25 微克的雌激素膠囊後，小鼠的夜間活動增多，同時伴隨視前區（POA）的 L-PGDSmＲNA 水平下降和 POA 和 VLPO 處腺苷 A （2A） 受體mＲNA 水平下降［13］ 。綜上所述，即雌激素降低 VL-PO 處 L-PGDS 的表達，引起腺苷 A （2A） 受體表達下降，從而促進覺醒。

（二）雌激素作用的其他腦區 給予 OVX 大鼠植入含有雌激素的膠囊，待大鼠恢復後給予皮下注射雌激素或者生理鹽水，對大鼠睡眠剝奪 6 小時，發現睡眠剝奪增加了所有的促覺醒核團 c-Fos 的免疫活性，而給予雌激素的睡眠剝奪增加了終紋床核的背外側亞核和結節乳頭體核及下丘腦中含有食慾素的下丘腦神經元的 c-Fos 的免疫活性，而對基底前腦和藍斑無影響（Deurveilher 等． 2008）。當結晶的雌激素植入到內側視前區（the medial preoptic area，MPO）或內側杏仁核（the medial amygdala，mAMYG）後，雌激素對去卵巢大鼠睡眠的影響被減弱。結晶的雌激素植入到下丘腦腹內側核或者丘腦背內側核則對睡眠無影響，提示 MPO 可能是雌激素對睡眠覺醒發揮作用的最有效的位置（Matsushima 等． 1990）。

（三）性激素對女性睡眠的時效性研究 由於性激素對女性睡眠影響很大，那麼女性睡眠是在圍產期激素變化引起神經組織改變而體現了性別差異還是由於短暫的激素變化引起或者兩者共同作用，成為研究女性睡眠的另一個問題。動物實驗表明，性激素在生命的早期即對睡眠產生了影響，而青春期激素波動對睡眠並沒有進一步的影響。給予新生的雌性大鼠雄激素製造雄性化的雌鼠模型，該雄性化的雌鼠的睡眠結構和雄鼠類似，而與雌鼠有明顯的差異，大腦 VLPO 處 FOS 表達也與雄鼠類似，激素在早期的睡眠組織結構形成中起到了重要的作用。而短暫的激素變化也引起了雌鼠睡眠的變化，因此，女性睡眠的變化是短暫的激素變化和永久的組織結構的共同作用的結果 ［15］ 。