腸道菌群與減肥：調節白色脂肪組織褐變和褐色脂肪組織活性

在過去的二三十年裡，全球肥胖及其相關代謝紊亂（包括血脂異常、胰島素抵抗和高血壓）的發生率呈指數級增長，大大增加了2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、動脈粥樣硬化、心血管問題和一些型別的癌症的發病風險。

關於減肥，我們聽得最多的就是“管住嘴，邁開腿”，也就是要限制熱量攝入，促進熱量消耗。所以，目前治療肥胖主要是透過節食和減肥手術來限制卡路里的攝入，透過體育鍛煉和藥物治療來調節食慾和促進能量消耗，然而這些方法往往帶來一些不良後果。而且，很多人只是暫時的體重減輕，比如節食減肥的人，最終恢復到正常飲食後，體重又會馬上反彈回來，甚至比以前更重。因此，需要進一步的研究新的更有效的治療肥胖的方法。

哺乳動物體內脂肪組織主要分為白色脂肪組織和褐色脂肪組織，其中白色脂肪組織主要透過甘油三酯的形式儲存能量，而褐色脂肪組織則是一種非常特化的產熱器官，能夠把能量直接以熱的形式散發出來。在解剖學上，褐色脂肪組織主要分佈於肩胛間、腎周和腋窩等部位，在某些外源性刺激下，白色脂肪組織會發生褐變，比如寒冷刺激可以使白色脂肪組織褐變，透過產熱來應對寒冷環境的脅迫。 所以，

增加能量消耗的一種可能方式是增強白色脂肪組織的褐變和褐色脂肪組織的產熱活性

。

近15年來，大量研究表明腸道菌群是宿主代謝穩態和能量平衡的重要調節因子。腸道菌群的活動可以導致特定的細菌代謝物（短鏈脂肪酸）和結構組分（脂多糖和肽聚糖）的產生。這些物質在肥胖及其相關代謝性疾病的發生中具有重要作用。同時，腸道菌群也是調節褐色脂肪組織活性和白色脂肪組織褐變的重要內源性因子。

無菌小鼠和抗生素清除腸道菌群的小鼠證明腸道菌群參與調節褐色脂肪組織活性和白色脂肪組織褐變

無菌小鼠的盲腸變大，腸絨毛變薄，其從食物中獲取的能量顯著降低。無菌狀態下，宿主的能量代謝也發生了變化，表現為褐色脂肪組織活性相關的代謝產物增加，表明褐色脂肪組織中脂質分解代謝過度啟用。因此，腸道菌群可以調節褐色脂肪組織的代謝。

使用抗生素清除小鼠腸道菌群可以促進皮下和內臟脂肪中白色脂肪組織褐變的發生，表現為褐色脂肪標誌物的表達增加，但是對褐色脂肪組織的活性沒有明顯影響。清除腸道菌群對白色脂肪組織的這種影響伴隨著糖耐量和胰島素敏感性的顯著改善以及脂肪量和脂肪細胞大小的顯著降低，在遺傳性肥胖和飲食誘導的肥胖小鼠中都是如此。透過菌群移植重建抗生素處理小鼠或無菌小鼠的腸道菌群，可以導致葡萄糖耐量降低、胰島素敏感性受損、白色脂肪量和脂肪細胞大小增加、褐變基因的表達減弱。因此，透過清除小鼠的腸道菌群可以促進白色脂肪組織褐變和減少肥胖。

清除腸道菌群導致的這些代謝改善是由皮下白色脂肪中嗜酸性粒細胞浸潤、2型細胞因子訊號增強和替代性活化的M2巨噬細胞增加所介導的。小鼠在清除腸道菌群后，嗜酸性粒細胞產生的IL-4水平升高，導致替代性活化的M2巨噬細胞增加，而這些細胞參與褐色脂肪組織的活性和白色脂肪組織的褐變。具體來說，替代性活化的M2巨噬細胞導致酪氨酸羥化酶的表達增加，這是兒茶酚胺生物合成途徑的關鍵酶，從而導致去甲腎上腺素（兒茶酚胺類物質）的釋放增加，誘導白色脂肪組織中的脂質分解，刺激褐色脂肪組織中產熱基因的表達。

因此，

腸道菌群可能透過調節褐色脂肪組織的代謝和白色脂肪組織的褐變，從而在健康以及肥胖和代謝性疾病中發揮作用

。

間歇性

禁食

可以刺激白色脂肪組織褐變，幫助減肥，腸道菌群是背後功臣

間歇性禁食是一種有效且自然的控制體重的策略。隔日禁食是間歇性禁食的一種常見方式，它可以選擇性地刺激白色脂肪組織的褐變，導致體重降低和肝臟脂肪變性減少，胰島素敏感性提高。有趣的是，與抗生素清除腸道菌群的小鼠和無菌小鼠相似，間歇性禁食增加了小腸長度，並導致腸道菌群組成發生明顯變化。

間歇性禁食導致的這種腸道菌群的變化在白色脂肪組織褐變中發揮了重要作用，因為間歇性禁食小鼠的腸道細菌移植給無菌小鼠後可以增強白色脂肪組織的褐變和增加小腸長度，然而，當使用抗生素清除腸道菌群時，間接性禁食的有益作用就減弱了。

值得注意的是，間歇性禁食導致的腸道菌群組成的變化導致血清和盲腸中乙酸和乳酸水平的升高。乙酸和乳酸都被認為是白色脂肪組織褐變的誘導劑。褐色脂肪組織和白色脂肪組織中都會表達單羧酸轉運蛋白1（MCT1），這是乙酸和乳酸的質膜轉運蛋白，可以將乙酸和乳酸轉運穿過脂肪細胞的質膜。間歇性禁食可以選擇性的上調白色脂肪組織中MCT1的表達。因此，

間歇性禁食主要透過改變腸道菌群組成，促進乙酸和乳酸的產生，從而誘導白色脂肪組織的褐變

。

熱量限制可以透過促進白色脂肪組織褐變而減肥，腸道菌群在其中功不可沒

熱量限制也可以幫助改善代謝，腸道菌群也在其中發揮重要作用。熱量限制使得腸道菌群的組成和功能發生了變化，這是促進白色脂肪組織褐變及其相關代謝改善所必需的。值得注意的是，將熱量限制小鼠的腸道細菌移植到無菌小鼠後，無菌小鼠的體重增加也會減少，葡萄糖耐量和胰島素敏感性得到改善，與此同時，皮下白色脂肪組織中褐色脂肪特異性的標記物的表達也增強了，也就是說白色脂肪組織發生了褐變。

從機理上講，這些作用與脂質A生物合成所需的關鍵細菌酶的表達減少有關，而脂質A是細菌脂多糖（LPS）的基本成分，細菌脂多糖是腸道革蘭氏陰性細菌細胞壁的重要組分，也被稱為內毒素。因此，熱量限制導致LPS的水平降低。在熱量限制期間，LPS的減少減弱了白色脂肪組織的炎症過程，增加了白色脂肪組織褐變和胰島素敏感性，而當LPS水平恢復時，熱量限制對新陳代謝的積極影響就不復存在。

事實上，透過遺傳和藥理學方式抑制LPS訊號通路，也可以降低白色脂肪組織炎症，同時增加白色脂肪組織褐變，改善胰島素敏感性和肝臟脂肪變性。因此，

熱量限制可以透過促進白色脂肪組織褐變而改善代謝和減肥，腸道菌群在其中功不可沒

。

寒冷刺激可以改變腸道菌群，促進白色脂肪組織褐變

寒冷刺激對腸道菌群和脂肪產熱的影響，揭示了腸道菌群對白色脂肪組織褐變和褐色脂肪組織活性的重要性。

寒冷刺激會導致小鼠腸道菌群組成的顯著變化。把小鼠從溫暖的環境轉移到寒冷的環境後，硬壁菌門細菌的數量顯著增加，而擬桿菌門細菌數量則明顯減少，疣微菌門細菌幾乎完全消失。有趣的是，腸道菌群的這種改變可以增加小鼠的胰島素敏感性，降低脂肪細胞的大小，同時促進白色脂肪組織的褐變。將寒冷刺激的小鼠的腸道細菌移植到無菌小鼠後，小鼠的丙酸、丁酸、乳酸和琥珀酸的水平升高，這與寒冷刺激後細菌發酵活性、能量獲取和腸道吸收能力的增加是平行的。

寒冷刺激後9天，小鼠的小腸長度和重量顯著增加，從而增加腸道吸收的表面積，並持續到30天。抗生素清除腸道菌群的小鼠和無菌小鼠的腸道長度和重量也增加，但是與寒冷刺激相比，增加得更明顯。值得注意的是，寒冷刺激導致的嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）丰度的降低是增加腸道吸收表面積所必需的。將嗜黏蛋白阿克曼氏菌和寒冷刺激的小鼠腸道菌群共同移植給無菌小鼠，或者在寒冷刺激期間補充嗜黏蛋白阿克曼氏菌，足以阻止腸道吸收功能的適應性增加。

一般來說，嗜黏蛋白阿克曼氏菌被認為是一種有益的微生物以及健康的指標。在小鼠和人類中，嗜黏蛋白阿克曼氏菌的丰度與體重、脂肪量、胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良呈負相關，在肥胖及相關代謝性疾病（比如2型糖尿病、血脂異常和非酒精性脂肪肝）中顯著降低。補充嗜黏蛋白阿克曼氏菌可以預防肥胖相關的代謝紊亂，減輕體重和脂肪量，減少肝臟脂肪的積累和動脈粥樣硬化的發生，提高胰島素敏感性和葡萄糖耐受性，恢復腸道上皮的完整性。嗜黏蛋白阿克曼氏菌的有益代謝作用可能部分是由於降低腸道吸收功能，從而促進宿主的熱量限制。

膽汁酸可以透過啟用膽汁酸受體，來塑造腸道菌群，調節宿主代謝，包括脂質、葡萄糖和能量穩態。寒冷刺激會促進一種新的代謝途徑，調節褐色脂肪組織中的脂蛋白加工和肝臟中膽固醇向膽汁酸的轉換，從而增加血漿和糞便膽汁酸的水平，並顯著改變腸道菌群和增加褐色脂肪組織的代謝和產熱。

抑制膽汁酸的合成和分泌可以減弱寒冷刺激誘導的腸道菌群組成的變化，減少產熱。同樣，寒冷環境會顯著誘導參與初級膽汁酸生物合成和結合的肝臟酶，促進膽固醇向初級膽汁酸的轉化。值得注意的是，只需要1天的寒冷刺激就可以改變腸道菌群和膽汁酸的組成，這表明這些改變與肥胖程度的降低無關。將寒冷刺激小鼠的腸道菌移植到無菌小鼠後，小鼠的脂肪量和肥胖程度降低、產熱基因的表達增加、葡萄糖耐量增加，同時，肝臟中經典膽汁酸生物合成途徑的表達上調，機體膽汁酸儲備總量增加。寒冷刺激的小鼠膽汁酸譜與無菌小鼠相當，且對高脂飲食誘導的肥胖具有抵抗性。

內源性大麻素系統似乎在腸道菌群與白色脂肪組織褐變的關係中發揮重要作用

內源性大麻素系統是由多種生物活性脂質組成的複雜系統，與膜結合受體和核受體相互作用，具有廣泛的生理效應。N-花生四烯酸氨基乙醇（N-arachidonoylethanolamine，AEA）是最典型的內源性大麻素之一，參與調節食慾和能量穩態。

特異性地敲除脂肪組織中的大麻素合成酶Napepld基因，會促進肥胖，破壞葡萄糖和脂質穩態，同時改變脂肪組織的代謝和腸道菌群的組成。脂肪組織Napepld基因敲除的小鼠體重和脂肪量增加更多，脂肪細胞肥大和血漿瘦素水平增加；同時，小鼠出現葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗。Napepld基因敲除的小鼠的白色脂肪組織中參與脂肪組織代謝（主要是脂肪生成、β-氧化和褐變）的基因的表達降低，但是炎症相關基因表達增加，在正常飲食和高脂飲食的小鼠中都是如此。

Napepld基因敲除的小鼠脂肪組織中LBP mRNA的表達和血漿LPS水平也顯著增高，表明代謝性內毒素血癥增強，而這可能誘導脂肪組織炎症。另外，Napepld基因敲除對腸道菌群組成也有顯著影響，並表現出對寒冷刺激的適應能力減弱，寒冷刺激誘導的白色脂肪組織褐變明顯受損。使用抗生素清除Napepld基因敲除小鼠的腸道菌群，可以減少小鼠的體重增加和脂肪積累，改善其葡萄糖耐量和胰島素抵抗；而將Napepld基因敲除小鼠的腸道細菌移植到無菌小鼠後，可以增加小鼠的脂肪積累、肥胖指數和脂肪組織炎症，減少轉移到無菌鼠增加脂肪量增加，肥胖指數和脂肪組織炎症，減少脂肪酸β-氧化和白色脂肪組織褐變。

細菌脂多糖在腸道菌群調節的白色脂肪組織褐變中的作用

腸道菌群如何參與調節白色脂肪組織的褐變呢？這可能與細菌脂多糖有關。細菌脂多糖（LPS）是腸道革蘭氏陰性細菌細胞壁的重要組分，也被稱為內毒素。許多不同的研究表明了LPS相關訊號通路在白色脂肪組織褐變過程中的作用，LPS訊號通路的啟用以及這一途徑中的一些重要介質（比如脂多糖結合蛋白）可以抑制白色脂肪組織的褐變，而LPS訊號通路的內源性和外源性抑制劑具有相反的效果。

脂多糖訊號通路

：LPS可以與TLR4受體結合，啟用TLR4炎症訊號通路，從而抑制白色脂肪組織褐變、增加活性氧的產生和線粒體功能障礙、減弱生熱作用；而透過敲除TLR4基因可以保護線粒體功能和生熱作用。

脂多糖結合蛋白（LBP）

：LBP是一種I型急性期反應蛋白，可以促進LPS的脂質A組分與CD14和TLR4受體相互作用，調節LPS在細菌感染中的免疫刺激能力。與LPS類似，肥胖和胰島素抵抗者中血漿LBP的水平升高。LBP主要在肝臟產生，但也可在脂肪組織中檢測到，在白色脂肪細胞中高度表達，與肥胖相關的脂肪組織功能紊亂、炎症、代謝惡化和胰島素抵抗有關。LBP基因敲除可以降低LPS誘導的脂肪細胞炎症，改善胰島素訊號，也可以促進白色脂肪組織的褐變。LBP也與促炎症的脂質特徵相關，在完全分化的脂肪細胞中，LBP基因敲除可以導致線粒體呼吸增加，防止線粒體功能障礙。

因此，腸道細菌的結構成分LPS對白色脂肪組織褐變具有負面影響。其它一些研究也間接的證明了這一點，比如：蘿蔔硫素是一類重要的生物活性物質，在十字花科蔬菜中含量較為豐富。蘿蔔硫素可以減輕高脂飲食小鼠的體重，減少肝臟脂肪變性，改善葡萄糖耐受性和胰島素敏感性。一方面，蘿蔔硫素可以減少腸道中革蘭氏陰性的脫硫弧菌科細菌相對丰度，因為革蘭氏陰性細菌是LPS的主要來源，所以可以降低血液中LPS的水平，從而減輕代謝性內毒素血癥，改善胰島素敏感性；另一方面，蘿蔔硫素可以減輕高脂飲食誘導的肝臟和脂肪組織中巨噬細胞的促炎性啟用，加快白色脂肪組織的褐變，從而增加能量消耗，減輕肥胖。因此，蘿蔔硫素可能透過降低LPS水平，加快白色脂肪組織褐變。

總結

腸道菌群與人類白色脂肪組織褐變之間的關係還很少被研究，對人類肥胖患者的觀察性研究表明，白色脂肪組織褐變可能同樣受到腸道菌群的影響。需要進一步的轉化研究來評估腸道菌群和白色脂肪組織褐變對人類肥胖的影響。

最後，對目前的一些主要研究總結如下：

腸道菌群數量和組成不僅在人體能量攝取中發揮作用，也在人體能量消耗中發揮重要作用，參與調節脂肪組織的產熱過程。

間歇性禁食、熱量限制和寒冷刺激可以促進白色脂肪組織褐變，增強褐色脂肪組織的活性，這些作用似乎都離不開腸道菌群的參與。

脂肪組織中內源性大麻素系統的關鍵酶似乎在腸道菌群與白色脂肪組織褐變的關係中發揮重要作用。

腸道細菌的結構成分LPS對白色脂肪組織褐變具有負面影響。

總之，

腸道菌群可以透過產生特定的代謝物及其特定的細菌結構成分，調節白色脂肪組織的褐變和褐色脂肪組織的活性，來影響脂肪組織的產熱過程，從而顯著改善與肥胖相關的代謝紊亂

。調節腸道菌群，提高脂肪組織的產熱活性，可能是促進熱量消耗以幫助減肥的有效策略。

參考文獻：

Moreno-Navarrete JM， Fernandez-Real JM。 The gut microbiota modulates both browning of white adipose tissue and the activity of brown adipose tissue。 Rev Endocr Metab Disord。 2019； 20（4）： 387-397。

圖片均來自網路