乙肝兩種進入抑制劑和其他領域獲得進展

最近，美國吉利德科學的病毒進入抑制劑（Bulevertide）又迎來了新進展，它目前主要是針對丁肝病毒（HDV）感染的第3期臨床研究正在進行當中。對於病毒進入抑制劑，小番健康介紹一下這一靶點的研究進展。

抑制進入步驟，乙肝進入抑制劑，兩種藥物在其他領域取得實質進展

顧名思義，它主要用來抑制病毒進入這一步驟。研究人員發現，牛磺膽酸鈉協同轉運多肽 （NTCP） 是一種肝膽汁酸協同轉運蛋白，是乙肝病毒進入的受體，它能夠利用其表面脂肽 pre-S1，透過NTCP和對接。英譯：佈列維特（Bulevertide，以Myrcludex B），它屬於一種脂肪肉豆蔻醇化肽，含有病毒的大表面蛋白前S1結構域的47個氨基酸，可以和天然乙肝表面抗原競爭NTCP結合，起到抑制病毒進入作用！

值得一提的是，佈列維特已在2020年下半年獲得歐盟批准用HBV/HDV合併感染的使用。在既往該研究藥物臨床試驗中，在HBV/HDV合併感染者中，Bulevertide+PEG-IFN的聯合用藥方案治療24周之後，相對比單一療法PEG-IFN，這種聯合用藥可以讓HBVDNA水平更顯著下降。

起初研究人員在比較單用干擾素和Bulevertide+PEG-IFN時，並沒有觀察到這兩組中的乙肝表面抗原水平下降具有明顯差異性。但是，相比於單用使用干擾素，聯合用藥持續到48周與乙肝表面抗原下降>1 log IU/mL或乙肝表面抗原清除的患者比例更高有關。佈列維特是一種採用皮下注射的藥物，在其臨床研究中證明耐受性一般良好。

通常比較高劑量使用佈列維特後，會影響膽汁酸的運輸。不過，隨後在較低劑量使用該研究藥物之後，就能夠實現有效的病毒進入抑制作用，這也解決了高劑量或導致與膽汁酸積累有關不良反應風險的問題。

需要介紹的另一個病毒進入抑制劑是，CRV431，它屬於一種親環蛋白抑制劑，可以在不干擾NTCP轉運蛋白的背景下，實現抑制乙肝病毒進入。以往研究發現，給轉基因小鼠模型口服給藥後，可以導致肝HBVDNA水平與血清乙肝表面抗原水平顯著下降，且無毒性反應。但是，目前CRV431的確切抗HBV機制還未詳細闡明，它在針對乙肝的臨床試驗也停留在I期臨床試驗階段。

雖然，CRV431的乙肝臨床開發一直沒有進展，但卻在其他肝臟疾病領域獲得長足進步，如其在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）領域。Hepion Pharmaceuticals公司已於今年7月初宣佈，CRV431的IIa期NASH臨床試驗的正面頂線資料，達到所有主要終點！（可見上圖：來源Hepion公司）

這項IIa期針對NASH的臨床試驗，是一項隨機、多中心、安慰劑對照、單盲試驗，旨在研究劑量為75毫克和225毫克，按每日1次口服CRV431，作為軟明膠膠囊給予假定的F2和F3 NASH受試者28天，然後是14天的安全觀察期。這項IIa期結果滿足安全性、耐受性和藥代動力學（PK）的主要終點，肝轉氨酶下降表明關鍵NASH生物標誌物的劑量相關改善，顯示出ALT下降的濃度-效應關係，預計將於2021年晚些時候，開始NASH在研新藥CRV431的IIb期臨床試驗。

小番健康結語：以上這兩種研究藥物，都是針對抑制病毒進入靶點來開發新藥的。CRV431，雖然在乙肝臨床研究中暫時沒有進展，但卻在針對非酒精性脂肪性肝炎臨床研究中取得了實質性進展。而佈列維特，它已在歐洲獲批上市，今年美國吉利德科學正在積極將其推向美國上市，主要針對丁肝病毒感染，其第3期臨床研究正在進行中。