新發現的奇特配體：手性鉀鹽K-Box

二甲基乙醯胺是做什麼用的

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副標題：簡單鏈狀醯胺參與的不對稱Mannich反應

鑑於手性純的β-氨基酸類衍生物普遍存在於天然產物和藥物分子中，所以發展經濟高效的方法學來實現該類化合物的不對稱合成具有至關重要的科學意義和實用價值。其中不對稱Mannich反應被認為是一種行之有效的合成方法，它採用亞胺和醯胺/酯為反應原料，同時符合原子經濟性的概念。然而，簡單的鏈狀醯胺（如丙醯胺這類α位不含有任何活化基團的羰基化合物）卻很少用於不對稱Mannich反應中。其中一個反應難題便是這類醯胺的p

K

a較低，針對該問題，

日本東京大學

的

Shu̅ Kobayashi

教授課題組近年來一直致力於發展強Brønsted鹼催化的反應體系，進而實現了弱酸性羰基化合物（如酯、醯胺、烷基腈、甲苯等）的加成反應。另一方面，不對稱控制也是一大反應難題。傳統的方法是採用手性Lewis鹼（如手性冠醚）為多齒配體，讓其與鉀離子螯合，從而形成手性的金屬物種（圖1 （1））。

近日，

Shu̅ Kobayashi

教授和同事

Yasuhiro Yamashita

教授等研究者發展了一種

新型的手性誘導模式

（圖1 （2））

，即手性鉀鹽K-Box能作為一種手性配體與KHDMS配位，原位生成一個全新的手性Brønsted鹼催化劑

。該催化劑能夠高活性、高選擇性地

實現丙醯胺等簡單醯胺和亞胺之間的不對稱Mannich反應

，從而高效地合成了一系列β-氨基取代的醯胺類化合物。相關結果發表在

J. Am. Chem. Soc.

上。

圖1。 金屬物種的手性修飾方法。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

首先，作者選擇2，4-二甲氧基苯基（DMP）保護的苯甲醛亞胺

1a

和

N，N

-二甲基丙醯胺

2a

為模板底物，在KHMDS（10 mol %）的催化作用下於-78℃下篩選了不同的配體（圖2），結果顯示手性冠醚

L06

的對映選擇性較差；噁唑啉類配體（

L07

和

L1

）甚至都無法進行反應。幸運的是，作者發現KHMDS會和

L1

反應生成鉀鹽

K-L1

，但是

K-L1

的鹼性較弱，不足以攫取

2a

中的α-H，所以作者嘗試調整KHMDS和

L1

的比例，最後發現當KHMDS的用量增大一倍時（即KHMDS 20 mol %、

L1

10 mol %），能以98%的收率、99：1的dr值以及91%的對映選擇性得到目標產物

3aa

（圖2，entry 4）。

圖2。 反應條件的摸索。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

當體系中只加入KHMDS時，反應也會進行，但是收率非常低。此外，作者也嘗試將KHMDS中的鉀離子替換成其它陽離子（如鈉離子、鋰離子、銫離子），但是反應效果均不如KHMDS（圖3）。他們也對底物

1a

中亞胺氮上的保護基、催化劑用量、底物

2a

的用量依次進行了考察，最後確定DMP是相對最好的亞胺保護基，1。1當量的

2

a、5 mol %的KHMDS和5 mol %的

K-L1

參與反應時，反應效果最佳。

圖3。 鹼金屬效應。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

在最優條件下，作者考察了該反應的底物範圍（圖4）。首先，他們對亞胺

1

中的芳環進行了考察，結果顯示鄰、間、對位甲基、甲氧基和溴原子取代的芳基亞胺都能夠以高收率和高選擇性轉化為目標產物（

1b-1d、1g-1i

和

1l-1n

）。另外，亞胺

1

中的芳環還能耐受多種官能團，例如乙基（

1e

）、苯基（

1f

）、氟原子（

1j

）、氯原子（

1k

）、三氟甲基（

1o

）等。值得一提的是，2-萘基亞胺（

1p

）、吡啶亞胺（

1q-1s

）甚至烷基亞胺（

1t-1v

）都能以良好至優異的收率和選擇性實現這一轉化，儘管2-吡啶亞胺的對映選擇性較差。緊接著，作者研究了醯胺類化合物

2

中的取代基效應。他們發現當烷基醯胺上的碳鏈較長時（

2b-2e

），位阻較小的Box金屬鹽

K-L5

的催化活性更高。

N， N

-二甲基乙醯胺（

2f

）也能相容該反應，以良好的收率（67%）和對映選擇性（82% ee）得到目標產物。當丙醯胺上的氮原子被不同的基團取代時（

2h-2j

），反應均能取得良好至優異的收率和對映選擇性。需要指出的是，丙酸叔丁酯（

2k

）也能以良好的收率和對映選擇性完成轉化，不過非對映選擇性較低。

圖4。 底物拓展研究。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

隨後，作者對產物

3aa

進行了衍生化。如圖5所示，氮原子上的DMP基團可以在CAN的條件下有效脫除，得到中間體

4aa

，後者經過苯甲醯基化，能以較高的收率轉化為

5aa

，而且對映選擇性沒有任何損失（eq。 1）。此外，產物

3aa

還可以在酸性條件下以良好的收率轉化成β-氨基酯

6aa

（eq。 2）。值得一提的是，該反應還能以克級規模製備，並且反應的收率和選擇性沒有任何損失（eq。 3）。

圖5。 產物衍生化和克級規模製備。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

SCH-48462是一種膽固醇吸收抑制劑，它的結構特徵是含有一個β-內醯胺單元。為此，作者採用KHMDS和

K-L5

為催化劑，以極好的收率和選擇性完成了亞胺

1g

和醯胺

2g

之間的不對稱Mannich反應。隨後，將所得的產物

3gg

先後用三氟甲磺酸酐和氫氧化鈉處理，以良好的收率得到β-內醯胺

7gg

，後者在CAN的條件下脫除DMP便得到

8gg

。在重結晶後，

8gg

的純度能達到> 99% ee。最後，作者採用銅催化的C-N鍵偶聯條件，便完成了光學純的SCH-48462的合成（圖6）。

圖6。 應用研究。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

接下來，作者利用DFT計算對烯醇鉀鹽和

K-L1

的絡合物進行了研究（圖7）。結果顯示兩個鉀離子對稱分佈在

L1

上的兩個氮原子之間，而烯醇中間體又處於兩個鉀離子之間。核磁共振實驗也證實了該結構具有對稱性。因為烯醇鉀鹽和

K-L1

之間存在明顯的靜電作用，所以該絡合物具有一定的穩定性。這暗示著烯醇鉀鹽中的鉀原子和氧原子都被固定在一個手性環境中。

圖7。 計算研究。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

在此基礎上，作者提出了可能的反應機理（圖8）。首先，KHMDS和K-Box原位生成絡合物

I

，後者作為鹼攫取底物

2

中的α-H，生成了手性絡合物

II

（核磁共振實驗證實了其存在）。因為絡合物

II

的Lewis酸性更強而且二者聚集狀態有所區別，所以絡合物

II

的反應活性要高於遊離的烯醇鉀鹽。隨後，絡合物

II

和亞胺

1

反應形成中間體

III

，並釋放K-Box。此時，有兩種可能的途徑（Path A和B）再生絡合物

II

，從而實現了催化迴圈。

圖8。 反應催化迴圈。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

總結

Shu̅ Kobayashi教授和Yasuhiro Yamashita教授等人利用手性KHMDS-Box鉀鹽（

K-Box

）催化體系實現了簡單醯胺類化合物的不對稱Mannich反應，以良好至優異的收率和非對映及對映選擇性合成了一系列β-氨基取代的醯胺類化合物，同時還能用於生物活性分子SCH-48462的合成。該工作的一大亮點在於首次發現了一種新穎獨特的手性配體K-Box鉀鹽，而且透過計算研究和核磁實驗證實了該鉀鹽會與烯醇鉀鹽配位形成具有對稱性的活性鉀離子物種，從而促進不對稱催化反應的完成。

Chiral Metal Salts as Ligands for Catalytic Asymmetric Mannich Reactions with Simple Amides

Yasuhiro Yamashita， Aika Noguchi， Seiya Fushimi， Miho Hatanaka， Shu̅ Kobayashi

J。 Am。 Chem。 Soc

。，

2021

，

143

， 5598-5604， DOI： 10。1021/jacs。0c13317

導師介紹

Yasuhiro Yamashita

https：//www。x-mol。com/university/faculty/4277

Shu̅ Kobayashi

https：//www。x-mol。com/university/faculty/4246