雜質限度制定系列文章——致突變雜質

往期雜質限定製度系列：

【原創】雜質限度制定系列文章——雜質限度制定的一般原則

【原創】雜質限度制定系列文章——有關物質

四、致突變雜質

本文的致突變雜質概念與ICHM7一致，均指較低水平即可直接造成DNA損傷，進而導致DNA突變，因此可能引發癌症的DNA反應性物質。

本文主要觀點均來自ICHM7及其問答檔案。

“較低水平”表明較高水平下致癌的物質（如乙醇）不在本文討論範圍內。

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致突變雜質限度制定策略

ICHM7根據致突變性和致癌性將雜質分為5類，如下表所示：

由上表可知，根據ICHM7要求，雜質限度制定方法主要為3種：

1）特定限度，透過TD50/NOEL計算而來；

2）TTC；

3）非致突變雜質（主要參考本系列文章的小分子有機化合物或有關物質相關內容）。

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TTC

TTC：

毒理學關注閾值，為未經研究的化學物質在致癌或其他毒性作用風險可忽略時的可接受攝入量。

它是將50%腫瘤發生率（TD50）的劑量簡單線性外推而得，且採用的TD50資料取自最敏感物種和對誘導最敏感的腫瘤發生部位產生的資料。

在使用TTC評估原料藥和製劑中致突變雜質的可接受限度時，宜採用1。5μg/天的雜質限度，它對應理論上額外增加十萬分之一的患癌風險。

2。1 不同治療期的單個藥物

短於終生的可接受攝入量（AI）根據Haber法則來進行計算，該法則是毒理學的基本概念，認為濃度（C）×時長（T）=常數（k）。因此，致癌性作用同時基於劑量和暴露時長。

不同治療期的藥物TTC如下表所示：

限度計算公式1：限度=TTC/最大日劑量

2。2 多個雜質（都基於TTC計算限度）

如果原料藥質量標準中有3個或更多的2類或3類雜質，應按照下表所述制訂總致突變雜質限度。

注：

對於複方藥品，每種活性成分應單獨制定限度；

製劑中形成的降解產物應單獨控制，不應計入總限度；

1類化合物不計入2類或3

類雜質

的總限度；

多個致癌機理相同的雜質總限度應不高於其中任何單個雜質的限度。

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特定限度

對於已知致突變致癌物，其限度制定時應首先檢索毒理學研究相關資料，獲取TD50、NOEL等資料，並計算AI（可接受攝入量）或PDE（日允許暴露量）。

注：

如TD50、NOEL資料均存在，且為同類研究，應選NOEL計算PDE。

3。1 TD50

AI = TD50/50000×50kg

限度計算公式2：限度=AI/最大日劑量

根據TD50計算的AI為終生（一般認為是70年）攝入，更短治療期的藥物雜質AI計算方法可按照Haber法則簡單線性放大，或參考“不同治療期的藥物TTC”表格放大。

Q1：

某藥物連續治療期為1年，根據TD50計算的某雜質終生AI為10μg/天，該藥物最大日劑量為70mg。

該雜質

限度可設定為多少？

A：

方法1（簡單線性放大）：10μg/day×70年/1年/70mg=1%，最終修訂為0。5%。注：致突變雜質的限度一般不建議超過0。5%。

方法2（參考不同治療期的藥物TTC）：10μg/day×20/1。5/70mg=0。19%。

3。2 NOEL

PDE=NOEL×校準體重（一般為50kg）/F1×F2×F3×F4×F5（詳見ICHQ3C 附錄3）

限度計算公式3：限度=PDE/最大日劑量

注：

已知致癌物，F4一般選10，因選用NOEL，F5一般選1；

透過NOEL計算雜質限度時，毒理資料已證明致癌性存在閾值，因此不可根據治療期線性放大；但可根據具體情況適當放大（不易操作）。

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特殊情況

4。1 臨床Ⅰ期

對於給藥週期不超過14天的I期臨床試驗，僅要求將1類和2類，以及被列入關注佇列的雜質控制在可接受限度內。所有其它雜質按非致突變雜質控制，其中包括3類雜質，因I期臨床持續時間有限，無需進行評估。

關注佇列：即黃麴黴毒素類物質、N-亞硝基化合物、以及烷基-氧化偶氮結構化合物。

4。2 亞硝胺雜質（N-亞硝基化合物）

限度如下表所示（該段主要觀點源自EMA指導原則《Nitrosamine impurities in human medicinal products》及其問答檔案）：

注：

1）無致癌資料的亞硝胺雜質限度為18ng/天；

2）藥物中亞硝胺雜質超過1個，總限度應不超過限度最低的雜質限度或論證致癌風險不超過十萬分之一；

3）不建議根據治療期放大限度。

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