移植後的腸道菌群與原菌群衝突嗎？最新研究打破“超級供體”假說

眾所周知，被稱為人類“第二大腦”的腸道微生物組與各種人類疾病密切相關。因為這些小生命直接影響腸道中引發疾病的促炎反應和對抗疾病的抗炎反應間的平衡。健康的腸道生態系統一定是平衡且互惠互利的狀態；反之，則會表現出各種健康問題。

如今，糞菌移植（FMT）已成為治療胃腸道炎症性疾病的一種比較常見的干預手段，它透過轉移健康供體的腸道菌群、病毒和腸腔內容物，重建患者（受體）的腸道菌群生態，從而達到治療的目的。早在1958年，美國醫生用糞便液挽救了被感染的危重症患者，這是英文文獻記載的最早案例；而在我國，更早就有了類似“糞菌移植”的概念。

雖然臨床試驗表明糞菌移植可以有效治療某些腸道疾病，但這種療法的作用方式至今仍難以捉摸，因此目前還無法準確預測臨床成功或不良結果。有觀點認為，供體的腸道菌群具有有益特性，可以幫助受體腸道恢復健康生態。因此，這一領域流行“超級供體”假說——好的供體如同“萬能藥”，不僅對糞菌移植的臨床成功至關重要，而且還可以適用於不同的患者。

然而，這個假說並沒有得到系統的驗證。但有一個現實的問題擺在面前，即當兩種腸道菌群“混居”時會發生什麼情況？這可能是直接影響糞菌移植臨床結果的因素。2022年9月15日，歐洲分子生物學實驗室（EMBL）等機構研究人員在Nature Medicine期刊發表了題為：Drivers and determinants of strain dynamicsfollowing fecal microbiota transplantation的研究論文。該研究表明，可能是受體而非健康供體決定了糞菌移植（FMT）後微生物能否“混居共存”，這一結論打破了“超級供體”假說。

這些發現讓我們對微生物物種在複雜的生態系統中的行為和相互作用有了更深入的瞭解，併為設計更有效治療腸道疾病的策略提供了有價值的線索。

糞菌移植（FMT），是供體和受體的腸道生態系統的匯合，上圖中的各種“管道”代表人體胃腸道，不同顏色的細菌代表受體和供體的微生物菌株群。圖片來源：Aleksandra Krolik / EMBL

該團隊此前的研究發現，糞菌移植後細菌的定植水平在不同適應症中存在差異：在代謝綜合徵患者中，來自供體的菌群可以與受體的菌群長期共存；而在複發性艱難梭菌感染中，供體菌群接管是最常見的臨床結果；但在潰瘍性結腸炎或肥胖症中則觀察到了不一樣的結果。目前，科學家們對形成這些不同細菌組成結果的因素仍然知之甚少。

在這項新研究中，該團隊透過分析來自316個糞菌移植的臨床和宏基因組學資料發現，可能是受體而非供體決定了糞菌移植後的微生物“混居”情況。

為了確定與定植結果相關的因素，該團隊開發了一套機器學習模型來預測單個細菌菌株在移植前和移植後的動態水平。他們發現，幾乎所有被研究的菌種都可以非常準確地預測移植後受體菌群的更新情況；而該模型在預測供體菌群接管情況時僅實現了中等的預測準確性。這表明定植在很大程度上是隨機的或受研究範圍之外的其他因素影響，例如病毒或真核微生物組成員、受體免疫狀態、藥物或干預後厭氧供體糞便細胞活力降低。

這些資料表明，糞菌移植後腸道菌群是由中性和適應性過程塑造的。在群落、物種和菌株水平上，腸道菌群恢復力的限制因素可以透過一組相對較小的可測量變數來定義，這些變數指向不同的潛在過程。

他們沒有找到強有力的證據表明任何菌株天生就比其他菌株更具侵略性或復原力。相反，精細的菌群結構和多樣性，以及供體-受體菌群的互補性，決定了糞菌移植的復原力、共存和定植。

總之，糞菌移植的臨床成功與否與供體菌株的定植、受體菌種置換或任何研究疾病適應症的特定功能（如SCFA合成）的恢復無關。

從生態學的角度來看這一結果十分有趣。研究人員表示，能在一個全新的環境中生存並茁壯成長絕非易事，特別是在像人類胃腸道這樣的複雜動態的環境中，酸度、氧氣水平和營養物質等都在不斷變化。隨著轉向更安全基於微生物組的治療選擇，移植哪些菌群與它們能否長時間定植來產生預期效果同樣重要。

這項研究主要針對的是細菌和古菌（它們佔腸道菌群的90%以上），研究團隊表示，在未來的研究中將納入真菌、其他真核生物以及病毒的資料，以獲得這一過程的更全面的觀點。

論文連結：https：//www。nature。com/articles/s41591-022-01913-0