如何認識FH缺陷型腎細胞癌？2022年版WHO腎腫瘤新分類

在即將出版的2022年版WHO腎臟腫瘤病理分類中，除了常見透明細胞癌、乳頭狀癌、嫌色細胞癌、集合管癌、未分類癌外，特別確定一類為以分子定義的腎腫瘤，其中包括新型別即FH缺陷型腎細胞癌。FH缺陷型腎細胞癌本質是FH基因致病性突變導致相應FH蛋白功能缺失而導致的疾病。FH基因突變包括胚系（germline）突變和體系（somatic）突變兩種型別，其中胚系（germline）突變是一種遺傳性疾病即WHO2016版分類中的遺傳性平滑肌瘤病相關性腎癌HLRCC。由於FH基因體系突變與FH胚系突變導致的HLRCC具有似的生物學行為。因此，2022年版WHO分類將FH胚系/體系突變導致的腎細胞癌統稱為FH缺陷型腎細胞癌。

FH缺陷型腎細胞癌患病率尚不清楚。男性較女性常見。在臨床上，FH缺陷型腎細胞癌患者表現為腰痠、血尿，單側單發大腎腫瘤，2/3-3/4患者首次就診是已經為晚期伴遠處轉移（淋巴轉移和骨轉移相對常見）。當然也有病人初診時沒有任何症狀，屬於體檢時發現。HLRCC腎癌患者常伴有家族史、面板的平滑肌瘤、女性多發子宮肌瘤。約15-30%的HLRCC患者出現腎癌。HLRCC患者年輕患者為主，亦有兒童患者報道。對於體細胞突變的FH缺陷型腎細胞癌患者，一般沒有相應的面板及子宮肌瘤表現。在中國對於HLRCC腎癌認識不足，對家族史調查不夠，也有部分病人可能是HLRCC具有遺傳性的。因此對於懷疑FH缺陷型腎細胞癌患者，應該進行FH基因檢測進一步確診，同時啟動對患者家庭的遺傳諮詢工作。

由於FH缺陷型腎細胞癌影像與普通腎癌缺乏特徵性、臨床醫生對該病缺乏瞭解及家族史缺乏等問題，在臨床工作中FH缺陷型腎細胞癌術前確診是相對困難的。國內多數病人是術後病理診斷的。

FH缺陷型腎癌腫瘤細胞病理形態學上可以呈囊性，乳頭狀、實性、篩管狀、腺樣或囊實混合等多種排列方式；多數細胞細大，嗜酸性核仁，類似核內包涵體樣，核仁周圍一圈淡染空暈。大多數FH缺陷型腎細胞癌免疫組織化學檢測到腫瘤組織FH蛋白表達陰性（-），但仍有少部分FH蛋白表達陽性。因此，腫瘤組織免疫組化FH（+）不能排除FH缺陷型腎細胞癌可能。此外，多數腫瘤組織2-琥珀酸-半胱氨酸（2SC）免疫組化陽性（++）。目前國內大的醫學中心都開展了FH缺陷型腎癌的病理診斷，但是由於該類腎癌屬於罕見病，醫師診斷經驗相應不足；同時很多中心缺乏2SC免疫組化，造成部分FH缺陷型腎癌的漏診和誤診。

對於早期FH缺陷型腎癌，美國NCCN指南推薦根治性腎臟切除術；對於晚期腎癌，推薦系統治療。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院張進主任團隊早期開展遺傳性腎癌的研究，2017年成立HLRCC臨床診療中心，至今已經積累70餘例FH缺陷型腎癌的臨床資料（目前國際上最大病例數小於40例），具有豐富的診治經驗。透過仁濟醫院資料分析發現，我們體會如下：早期FH缺陷型腎癌，首選根治性腎臟切除術。但是對於特別早期的腫瘤或者雙腎腫瘤，寬切緣保腎手術也是可以考慮的。對於晚期FH缺陷型腎癌，推薦系統治療。治療方案包括NCCN指南推薦貝伐單抗+特羅凱或靶免聯合治療。透過回顧性分析，TKI單藥或PD1單藥效果欠佳，但靶免聯合治療亦可以取得相對較好的治療效果。希望有問題的患友透過網路平臺聯絡我們，我們非常願意與大家一起戰勝FH缺陷型腎癌！努力！加油！