理性設計的配體促進可調節的遠端碳–氫鍵硼化反應

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作為世界領先的全科學領域學術出版社，細胞出版社特與“中國科學院青年創新促進會”合作開設“青促會述評”專欄，以期增進學術互動，促進國際交流。

2022年第十八期（總第102期）專欄文章，由來自中國科學院上海有機化學研究所 副研究員 中科院青年創新促進會會員 鄭超，就 Chem中的論文發表述評。

實現有機反應位點的選擇性調控是合成化學中的重要研究領域。在苯衍生物的親電取代反應（Freidel–Crafts反應）中，底物的電子性質對反應的區域選擇性有直接影響。富電子取代基一般引導反應發生在其鄰位（ortho）或對位（para），缺電子取代基則引導反應發生在其間位（meta）。此外，增大底物的立體位阻也可以促使反應發生在遠離定位基團的位置。但是對於一組給定的苯類底物和親電試劑，想要克服其本徵電子性質和立體位阻性質，同時選擇性地實現間位或對位官能團化反應極為困難。

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過渡金屬催化的導向碳–氫鍵活化反應為苯衍生物的選擇性官能團化提供了新的途徑。過渡金屬催化劑與一般的導向基團配位，通常優先切斷鄰位碳–氫鍵，並實現其官能團化。透過引入具有特殊空間結構的導向基團則可以選擇性地實現間位或對位碳–氫鍵官能團化，但是這類反應一般需要預先對底物進行修飾，因而具有一定的侷限性。2015年以來，Kanai、Phipps、Chattopadhyay等課題組透過向配體和導向基團中引入氫鍵或離子對相互作用，可以實現導向的遠端碳–氫鍵官能團化反應。這一策略理論上降低了對底物複雜度的依賴，但是對碳–氫鍵活化過渡態結構的精準調控提出了更高的挑戰。在目前已有的報道中，對於給定的苯衍生物通常無法同時實現間位和對位選擇性碳–氫鍵官能團化。最近，南京大學梁勇教授團隊基於理論計算設計了連結有氫鍵供體的新型雙氮配體，透過精準調控碳–氫鍵活化過渡態的結構，可同時實現多種苯衍生物的間位、對位選擇性碳–氫鍵硼化反應。該文章於2022年5月23日線上發表在Cell Press旗下期刊Chem上。

▲圖1 導向的苯衍生物位點選擇性碳–氫鍵官能團化反應

研究人員首先使用密度泛函理論計算考察了銥催化下N，N-二甲基苯甲醯胺發生非導向對位/間位碳–氫鍵硼化反應的過渡態結構，並以此為出發點設計能夠加速反應、並提升對/間位選擇性的新型配體。研究人員選定芳基脲為氫鍵供體，與底物的苯甲醯胺基團相互作用；1，10-鄰菲羅啉或2，2′-聯吡啶為配位單元，與銥催化中心相互作用。透過理論計算篩選連線氫鍵供體和配位單元的骨架結構，其目的是在確保配體結構剛性的同時儘可能消減導向碳–氫鍵活化過渡態結構中的張力，進而促進高效、高選擇性對/間位碳–氫鍵活化的發生。大量理論篩選表明對於一系列模型反應，使用1，10-鄰菲羅啉衍生的配體L1時，對位碳–氫鍵活化過渡態能壘比間位碳–氫鍵活化和非導向碳–氫鍵活化過渡態能壘低2。3 kcal/mol以上；使用2，2′-聯吡啶衍生的配體L8時，間位碳–氫鍵活化過渡態能壘比對位碳–氫鍵活化和非導向碳–氫鍵活化過渡態能壘低3。3 kcal/mol以上。隨後，研究人員透過實驗檢驗了這些理論預測。利用L1/L8或其類似物為配體，在最佳化條件下可以分別實現（雜）芳基醯胺、Weinreb醯胺、脲等衍生物的對位或間位選擇性碳–氫鍵硼化反應，對/間位比例可高達98：2或2：98。值得指出的是，當使用碳–氫鍵硼化反應中常見的配體4，4′-二叔丁基-2，2′-聯吡啶時，反應表現出的對/間位本徵選擇性僅為50：50~80：20。這一對照結果證明了新設計的配體對於調控該類反應對/間位選擇性的關鍵作用。此外，適用於這一反應設計的導向基團還可以進一步拓展至磷酸酯和硼酸酯。研究人員最後透過多樣化的產物衍生化反應展示了銥催化對/間位選擇性碳–氫鍵硼化反應在有機合成中的應用前景。

▲圖2 理論計算指導的配體設計與對/間位選擇性碳–氫鍵硼化反應

總之，梁勇教授團隊利用密度泛函理論計算設計了兩類基於1，10-鄰菲羅啉或2，2′-聯吡啶骨架的配體，可以促進一系列銥催化的苯衍生物遠端碳–氫鍵硼化反應，並透過變換配體同時實現優秀的對位或間位選擇性。該項工作為簡單苯衍生物的選擇性官能團化反應提供了新的解決方案，也展現了基於過渡態理論計算理性設計新型催化反應這一研究正規化的巨大潛力。

論文摘要

合成多取代苯衍生物的一種理想方案是向苯環的任意位點選擇性引入任意種類的取代基。但是對於給定底物同時實現間位和對位選擇性碳–氫鍵官能團化反應是極為困難的，因為這兩種反應對於底物的立體位阻和電子性質有著截然不同的要求。本文報道了兩類基於理論計算設計的新型配體，能夠導向銥催化苯衍生物碳–氫鍵硼化反應，並實現間位/對位碳–氫鍵活化的選擇性調控。在該反應中，多種具有氫鍵受體功能的官能團，如Weinreb醯胺、磷酸酯和硼酸酯等，可以作為碳–氫鍵活化的導向基團，為產物分子的進一步轉化提供了可能性。這項工作展現了反應過渡態的理論計算對於發展新型遠端碳–氫鍵官能團化反應具有重要意義。

An ideal way to synthesize multi-substituted arenes is the selective installation of any group on any position of aromatic rings with any substituent。 However， reactant-controlled selective functionalization of both meta- and para-C–H bonds is essentially impossible because of their intrinsically contradictory electronic and steric demands。 Here， we report the first examples of catalysts that can direct the tunable borylation of a variety of arenes with precise control at either meta or para site through the computational design of ligands。 A wide range of hydrogen bond acceptors can serve as directing groups， including Weinreb amides， phosphonates， and boronates， which can be easily transformed into many different types of functional groups。 This work also showcases the critical role of transition-state calculations in catalyst design for remote C–H activation。

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評述人簡介

鄭超

中國科學院上海有機化學研究所副研究員

中國科學院青年創新促進會會員

zhengchao@sioc。ac。cn

鄭超，中國科學院上海有機化學研究所副研究員，主要從事物理有機化學與手性催化合成等方面的研究。作為第一作者或（共同）通訊作者發表論文30餘篇，包括Acc。 Chem。 Res。 （1）， J。 Am。 Chem。 Soc。 （4）， Angew。 Chem。 Int。 Ed。 （7）， Chem （2）， Nat。 Commun。 （1）， CCS Chem （1） 等。曾獲上海市自然科學獎一等獎（排名第三，2016年），國家自然科學獎二等獎（排名第三，2017年）；入選中國科學院青年創新促進會會員（2017年），上海市青年科技啟明星（2018年），中國青年科技工作者協會第六屆會員（2019年），上海市青年拔尖人才（2020年），中國科學院青年創新促進會優秀會員（2021年）。

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