上海藥物所針對特發性肺纖維化研發選擇性DDRs抑制劑

肺纖維化是一種由多種不明原因引起的、進展性的、以慢性非實質損傷和纖維化為特徵的瀰漫性肺部炎性疾病。特發性肺纖維化（IPF）是一種異常嚴重的間質性肺病，患者中位生存期約為2~3年，5年生存率低於30%。目前針對肺纖維化的上市藥物僅有兩個，即尼達尼布和吡非尼酮。

其中，尼達尼布是多靶點激酶抑制劑，存在毒性大、副作用多等問題，吡非尼酮也存在機制不明等不足。此外，這兩種藥物僅能改善肺功能指標如FVC（用力肺活量）和DLCO（一氧化碳彌散量），治療效果有限。

膠原作為訊號分子在纖維化的發生發展以及反饋迴圈中扮演著重要角色。盤狀結構域受體（DDRs）是一類獨特的以細胞外基質膠原作為配體的激酶。近年來的研究表明，靶向膠原受體DDRs可能是治療肺纖維化的新思路。

近日，中國科學院上海藥物研究所李佳和熊兵課題組在《藥學學報》英文刊（

Acta Pharmaceutica Sinica B

）上聯合發表了題為“Discovery of 4-cyclopropyl-3-（2-（（1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl） amino） quinazolin-6-yl）-N-（3-（trifluoromethyl） phenyl） benzamides as potent discoidin domain receptor inhibitors for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis”的研究成果，介紹了DDRs抑制劑的最新研究進展。

該聯合團隊先期曾研發一類以DDRs抑制活性為主的多靶點激酶抑制劑，用於肺癌的治療。然而，該類化合物對於安全性要求更高的纖維化、炎症等疾病並不合適。

因此，團隊採用計算機輔助、電子等排等藥物化學最佳化方法對化合物結構進行了改造，在保留DDRs抑制活性的基礎上，去除了PDGFR、FGFR、KDR等具有毒副作用的一些激酶抑制活性，最終發現了化合物47，其具有較好的口服吸收和較為理想的組織分佈。

在博來黴素誘導的小鼠肺纖維化模型上，化合物47顯示出良好的抗纖維化效果，優於上市藥物尼達尼布，是一個具有較高安全性，藥效明確的候選藥物，具有深入開發的前景。

同時，該團隊近期發表於《中國藥理學報》的生物學研究（doi： 10。1038/s41401-021-00808-z）也表明DDRs是肺纖維化的潛力靶點，為後續的肺纖維化臨床治療提供了新的方向。

化合物47結構、激酶選擇性以及體內抗纖維化實驗結果

上海藥物所博士生王琪、復旦大學/上海藥物研究所聯合培養博士唐弼熙及南京中醫藥大學博士生孫丹丹為本文的共同第一作者。上海藥物所李佳研究員、熊兵研究員、陳丹琦副研究員為本文共同通訊作者。

該工作得到國家自然基金委、國家重大科技專項、中國科學院先導專項、中國科學院戰略重點研究計劃、上海市科技發展基金等專案的資助。

特別感謝上海藥物所臧奕研究員在本專案中的工作與指導，以及耿美玉研究員與艾菁研究員對於課題的鼎力支援。

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https：//doi。org/10。1016/j。apsb。2021。11。012