Cell：楊大平博士等發現疼痛具有意料之外的直接保護作用

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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

長期以來，疼痛一直被認為是進化過程中最可靠的工具之一，用來檢測傷害的存在，並傳遞出出現問題的訊號。這就像一個警鐘，告訴我們停下來並注意自己的身體。

但是，如果疼痛並不僅僅是一個警鐘呢？如果疼痛本身就是一種保護呢？

2022年10月14日，哈佛大學醫學院的 IsaacM。 Chiu、楊大平等人在 Cell 發表了題為：Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection 的研究論文。

這項研究表明，腸道中的痛覺感受神經在正常情況下能夠調節保護性粘液的存在，並在炎症狀態下刺激腸道中的杯狀細胞（goblet cells）分泌更多粘液，從而直接發揮保護腸道的作用。該研究詳細描述了這種複雜訊號級聯的步驟，顯示痛覺感受神經與腸道杯狀細胞直接可以進行直接的串擾（crosstalk）。

該論文的通訊作者、哈佛醫學院免疫生物學副教授 Isaac Chiu 表示，這項研究證明了疼痛可能會以更直接的方式保護我們，而不僅是透過檢測到潛在傷害並向大腦傳送訊號的傳統方式。這項研究揭示了腸道內疼痛調節神經是如何與腸道上皮細胞交流的。這意味著神經系統在腸道中除了給我們帶來不愉快的感覺外，還在腸道屏障維護和炎症保護機制中發揮著關鍵作用。

楊大平（左），Isaac Chiu（右）

楊大平曾在中科院上海營養與健康研究所錢友存實驗室進行兩年博士後訓練，期間發表了一篇 Immunity 論文，發現紊亂的肺部微生態透過調控IL-17B的表達促進肺纖維化病理發生新機制。2020年，楊大平加入 Isaac Chiu 實驗室，開始了對介導疼痛和炎症的腸腦軸的研究。

直接對話

我們的腸道和呼吸道中佈滿了杯狀細胞（goblet cells），這些細胞因其杯狀外觀而得名，它們能夠分泌具有保護作用的凝膠狀粘液，保護器官表面免受損傷。而這項最新研究顯示，當腸道杯狀細胞與腸道中的痛覺感受神經直接相互作用時，會釋放保護性粘液。

研究團隊觀察到，缺乏痛覺感受神經的小鼠產生的保護性粘液更少，它們的腸道微生物組成也發生了變化，即有益和有害微生物之間的平衡被打破。為了弄清這種保護性的串擾是如何發生的，研究團隊分析了杯狀細胞在存在痛覺感受神經和不存在痛覺感受神經時的行為。

研究團隊發現，杯狀細胞的表面含有一種被稱為RAMP1的受體，它能確保細胞對相鄰的痛覺感受神經做出反應，這些神經元會被飲食和微生物訊號，以及機械壓力、化學刺激或劇烈的溫度變化所啟用。

實驗進一步表明，當痛覺感受神經受到刺激時，RAMP1受體會與神經肽CGRP相結合，而CGRP會由附近的痛覺感受神經分泌。他們發現，這些RAMP1受體也存在於人類和小鼠的杯狀細胞中，因此使它們對疼痛訊號有反應。

實驗進一步表明，某些腸道微生物的存在激活了CGRP的釋放，以維持腸道內穩態。

Isaac Chiu 表示，這些發現告訴我們，腸道中的痛覺感受神經不僅會被急性炎症觸發，也會在正常狀態下觸發。只要有腸道微生物在其周圍，似乎就能刺激這些痛覺感受神經，從而使杯狀細胞分泌粘液。這個反饋迴路確保了微生物向神經發送訊號，神經調節粘液分泌，粘液維持腸道微生物健康。

這項研究還表明，除了微生物的存在，飲食因素也在啟用痛覺感受神經中發揮作用。當研究人員給予小鼠辣椒素時，它們的痛覺感受神經會被迅速啟用，並促使杯狀細胞分泌大量粘液。

相比之下，無論是缺少痛覺感受神經，還是杯狀細胞中缺少CGRP的RAMP1受體，小鼠都會更易患上結腸炎。這也解釋了為什腸道菌群失調的人更易患結腸炎。當研究人員給缺乏痛覺感受神經的小鼠注射疼痛訊號CGRP時，小鼠的粘液分泌會迅速增加，即使在缺失痛覺感受神經的情況下，這種治療也能保護小鼠不患結腸炎。這一發現表明，CGRP是導致分泌保護性粘液的訊號級聯的關鍵刺激因子。

該論文的第一作者楊大平博士表示，疼痛是腸道慢性炎症（例如結腸炎）的常見症狀，如結腸炎，而這項研究表明，這種疼痛也起著直接的保護作用。

止痛治療可能存在缺點

腸道炎症患者的主要症狀之一就是疼痛，因此，止痛藥通常被用於阻斷疼痛，從而減輕痛苦感。然而，這項研究顯示，當結腸炎發生時，缺乏痛覺感受神經的小鼠會受到更嚴重的傷害。這說明這種疼痛訊號可能作為一種神經反射作用起到直接保護作用。這種止痛治療就可能會產生一些有害後果。那麼，應該如何在不導致其他傷害的情況下來緩解疼痛呢？這是一個值得研究的方向。

此外，杯狀細胞在腸道中還發揮其他作用，它們還能產生抗菌物質，保護腸道免病原體侵害。這也帶來了一些新的問題：痛覺感受神經能夠調節杯狀細胞的這些抗病原體的功能？

最後，楊大平博士表示，團隊接下來還將探索CGRP訊號通路的中斷是否在炎症性腸病遺傳易感性患者中發揮作用。

論文連結：

https：//doi。org/10。1016/j。cell。2022。09。024