10225例癌症患者的TP53突變揭示了基因功能新亮點

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在癌症研究領域中，TP53是迄今為止發現與人類腫瘤發生相關性最高的抑癌基因之一。該基因能感知細胞的應激或損傷，並在響應中阻止細胞分裂或引發細胞死亡，從而防止受損細胞的繁殖。TP53突變消除了一個關鍵的細胞安全機制，使其成為癌症的導火索。

7月30日發表在《Cell Reports》上一項研究中，來自美國貝勒醫學院的研究人員對TP53突變進行了最全面的研究，以更好地理解導致這一重要基因失活的過程。

由貝勒醫學院分子病毒學和微生物學教授Larry Donehower博士領導的研究團隊研究了來自癌症基因組圖譜的32種不同癌症的10225例患者樣本，並將它們與法國索邦大學分子生物學教授Thierry Soussi博士在過去30年收集的資料庫中另外80000個突變進行比較。

研究團隊在分析了這個龐大的資料樣本庫後，對TP53基因突變如何影響癌症有了更透徹的瞭解。他們發現，在所有被研究的癌症型別中，TP53突變在存活率較低的患者中更為常見。他們也找到了一種更準確預測預後的方法。Donehower說：“我在突變TP53腫瘤中發現了四個上調基因，其表達與患者預後相關。如果這四個基因高表達，那麼患者更有可能預後不良。相反，這些基因表達非常低，那患者可能會活得更長，預後也更好。這將讓我們更好地瞭解其表現，而非僅僅判斷是不是TP53的突變體。”

圖片來源：《Cell Reports》

此外，在染色體水平上，研究團隊發現TP53基因丟失有一個明顯的模式。

Donehower說：“在一些癌症基因中，你會看到這兩個基因的一個副本丟失或突變，超過91%的癌症同時丟失兩個TP53基因。”第二個基因丟失是由於突變、染色體缺失或基因複製造成的。但根據Donehower的說法，基因複製的發生率比之前認為的要高得多。

研究還表明，TP53突變與基因組不穩定性密切相關，也表明正常蛋白在監測染色體完整性方面的作用。在大多數TP53突變體腫瘤中，其他腫瘤抑制基因被刪除，而允許癌症發展的腫瘤基因被擴增。

雖然此前已有很多關於TP53的研究，但這是第一次使用五種不同的資料收集方法來檢測如此大量的腫瘤和癌症型別。該研究團隊廣泛地展示了TP53突變如何賦予癌症中一系列基因組、轉錄組和蛋白質組學變化，這些變化在調節臨床結果中發揮著主要作用。Donehower表示，這項研究的規模允許他的團隊注意到較小樣本中可能不明顯的模式和相關性。

Donehower說：“大多數關於TP53的研究都集中在一種癌症型別上。觀察32種不同的癌症型別，你會發現某些模式與癌症型別無關。”

該研究合著者、貝勒醫學院Lester和Sue Smith乳腺中心癌症基因組學主任David Wheeler說：“這項研究結果可能為治療因該基因丟失而受影響的癌症開闢了新途徑。由於TP53是癌症預防中最重要的守門人之一，我們越瞭解這種基因，就越能更好地理解癌症的基本生物學。這將會開發出更好的治療方法。”