參比製劑確定原則

參比製劑是指用於仿製藥質量和療效一致性評價的對照藥品。它通常為被仿製的物件，如原研藥品或國際公認的同種藥物。為了規範仿製藥研發市場的規則，提高仿製藥的質量，各國相繼推出了橙皮書。目前世界使用最廣泛的橙皮書有3 種，分別是由WHO、美國FDA和日本厚生省（PMDA）頒佈的橙皮書。

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圖源：網路

有關參比製劑的一些知識，因為前段時間和同學吃飯聊天，聊到了這個，恰好我同學正在為選擇參比製劑而發愁。所以我們就把關於參比製劑的問題彙總起來，就給大家帶來這樣一個知識分享。

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圖源：網路

參比製劑的選擇是一致性評價中的重要工作，無論是對仿製藥的開發還是對仿製藥的質量評價，均是基於對參比製劑的深度解讀。什麼是參比目錄，參比製劑目錄是由國家局以參比製劑小組，經過調研分析後製定的，因為在研發過程中參比製劑是一個非常重要的一個基礎，也是整個研發的開始，所以國家局也考慮到了這一點，所以就召集了參比製劑小組，給大家提供了這樣的一個目錄，有了這份目錄之後，我們就可以根據這個目錄當中的公佈的產品去直接選定，我們的研發到底是需要用那一個產品來做為參比製劑，那這個目錄到底是怎樣產生的呢，接下來跟大家談談這個話題。

參比製劑目錄制定過程：

參比製劑目錄的產生是有兩個階段的，第一個階段是參比製劑小組去市面上收集現存的一些資訊，然後把它們彙總到一起，生成一個初版的目錄，這份目錄此時會有一些小瑕疵和小失誤的，所以參比製劑小組會選擇向社會公佈公示，我們廣大的人民群眾就可以向參比製劑小組提出我們發現的問題，可能有一些持證商不對，產地對不上，或者說產品的劑型劑量出現問題等等諸如這樣的一些瑕疵，參比製劑小組在彙總了這些意見以後，他們會更新這個目錄，在他們幾輪的更新目錄之後，這批目錄就會正式釋出，板上釘釘了，此時的參比製劑目錄才上我們直接拿過來使用的，完全可以放心的一份參比製劑目錄，如果還是處在公示期的參比製劑目錄，理論上來說你也是可以直接拿過來用這個產品的，但是因為這個時候的參比製劑目錄，它還可能會存在一些小小的錯誤的可能，即使發現了這樣的錯誤，我們也不用慌張，每為當參比製劑小組公佈一個新的參比製劑目錄的時候，不管他是處在公示階段還是正式釋出的階段，在這個目錄下方都會有一個小組的郵箱，如果您發現了一些跟實際產品對不上的情況，你可以將這些情況傳送到這個郵箱裡，會有專門的小組人員去收集這些郵件。等到正式釋出的時候，可能這個誤差就會被改過來。

對於未被收錄進來的目錄產品，應該怎樣去選擇參比製劑呢，對於這個問題，國家局也有一個非常好的解決方式，因為他們之前發了一個參比製劑的遴選原則，我們就可以根據這個原則去自己調研一下市場，然後去制定這個參比製劑。

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圖源：國家局網站

大家如果沒有選擇進參比製劑目錄的產品，還是需要去跟國家局去備案的。如果你沒有備案而直接拿來用，那到時候給國家局提交資料的時候，被問起來，您這邊就不好解釋了。

參比製劑目錄目前是隻提供了持證商的資訊，但是對於研發來說，生產商的資訊才是最重要的，因為在國家局之前公佈的一些文件中，如果是生產地址一致，也就是說生產線一致的話，產品可經視同一致的，也就是即使這些產品在不同的國家上市，但是他們的生產線是同一條的話，這些產品可以視為是同一種產品。

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圖源：本文作者

關於參比製劑的種類，目前參比製劑目錄公佈的產品種類，一共有以下幾種，第一種是原研進口，第二種是原研地產化，第三種是未進口的原研產品，第四種是國際公認同的同種產品，那這幾種到底怎麼理解呢？

原研進口就不多介紹了，大家都能理解，就是原產地國家，同一個持證商同一條生產線生產出來的，然後我國直接進口過來。這樣的產品如果直接進了參比製劑目錄的話，直接拿過來用就可以。再說下原研地產化，就是指該產品的持證商在中國設立了生產線，這條生產線生產的產品就是原研地產化的產品。未進口的原研產品呢，就是指這個產品它既沒有被我們的國家進口進來，也沒有在國內在自己的生產線，也就是說只能從境外才能購買到，那這樣的情況呢，國家局一般會在目錄上備註裡註明，這個產品的是上市國家是那個，大家可以根據上面提供的資訊去錄找這個產品。

下一個就是國際公認的同種產品，這也是網上大家存在疑問的地方，什麼是國際公認的同種產品呢，其實我們通俗的來理解就是這個產品被國際上認為具有參比製劑地位的產品，比如說我們在檢索FDA的時候產品前面會標RLD和RS標誌，RLD是指“作為ANDA申報中參照的FDA指定的已批准藥物”；RS是指為“尋求ANDA的批准必須在所需的體內生物等效性研究中使用的對照藥品”。如果標了這兩個標誌的話就是被FDA認為是具有參比製劑地位的，這種情況下您也可以拿過來作為參比製劑用，還有就是日本橙皮書上面會標有一個“*”的標誌，這種情況這種產品也是屬於國際公認的同種產品，

選擇參比製劑避坑建議：現在參比製劑目錄上面目錄的數量已經接近三十份了，所以這也就導致一個問題，就是一開始公佈的參比製劑目錄和現在剛剛公佈的參比製劑目錄它們的情況會有非常大的差異。比如說最早的幾批參比製劑目錄裡面有些產品已經發生了持證商的更換，或都說生產線的更換，甚至他們更換了商標，甚至有些產品都已經退市了，從市場上消失了，你已經買不到了。那對於前幾種情況我們只要郵件反饋給參比製劑小組就可以了，對於已經退市的產品是比較需要注意研究一下，考慮產品迭代性的因素，對於同一種產品在不同的國家上市還會牽扯到產品帶溶媒問題，如果選擇了參比製劑處方中帶有溶媒的產品，還要對溶媒進行研究，所以我們儘量選擇不帶溶媒的產品。我們在選擇參比製劑的時候除了對產品本身進行考量，對參比製劑獲取的渠道和難易程度也是我們需要考慮的一個重要因素，如果獲取渠道不易再加上所需要的量又特別大，這樣就會非常困難，最後一點就是國家局釋出的參比製劑目錄是參比製劑小組經過自己的調研跟資訊收集之後，彙總的一個目錄，調研過程中小組只會對這個產品的本身去進行考量，並不會對產品的獲取渠道、市場規模等資訊去考量，所以就會出現一種情況就是既使是正式釋出在參比製劑目錄當中但是有一些產品我們也是非常難的去獲取的，比如僅在指定國家和地區有產品賣，只能醫院專供等，在這樣的情況下我們拿到它基本上就沒有可能。所以大家在選擇參比製劑的過程當中也需在考慮這些客觀因素。

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