遺傳病干預不等於基因編輯

近日，基因編輯事件引起廣泛關注。很多人不明白，基因編輯跟遺傳病治療有什麼區別？目前的胚胎診斷是不是基因編輯？對此，本報特別邀請生殖醫學專家解惑答疑。

人類基因是長期進化、不斷演變的產物，目前人類還不完全具備辨別好基因、壞基因的能力。基因編輯事件是利用CRISPR技術對人類受精卵的CCR5基因進行了敲除，並將胚胎移入子宮、產生一對基因編輯的嬰兒。他們取出卵子和精子，精液經過洗滌後，人為在顯微鏡下挑選一個精子同時包含能進行基因編輯的材料（Cas9 蛋白和sgRNA）一同注入卵子中，完成受精過程的同時對精子和卵子的基因組進行編輯。為防止基因編輯不完全造成嵌合發生（即同一個胚胎中，或同一個個體的不同細胞基因型不同，有的細胞完成編輯，有的沒有），在受精卵分裂成二細胞期底，第二次注射了基因編輯的物質，以提高完成基因編輯細胞的比例。這項研究是對沒有已知基因缺陷的正常胚胎進行基因編輯，按照實驗者的設計對其基因組進行改造成預想的個體，即抵抗艾滋病感染的特殊個體。這種在基因編輯的脫靶現象和嵌合體現象沒有得到全面評估和改善的情況下對人的胚胎進行基因編輯，是一種極其不負責任的行為。因為對正常的生殖細胞進行基因編輯，這將會遺傳給所生育孩子的後代乃至世代，關乎人類的生命健康，所以目前該技術在生殖細胞上的應用僅限於科學研究。

遺傳病的基因治療已經起航

遺傳性疾病的病因是遺傳物質發生改變，可分為因染色體數目或結構遺傳導致的染色體疾病，以及由基因突變引起的單基因/多基因遺傳病。目前已發現的單基因遺傳病有7000多種，涉及基因3000多個，如脊肌萎縮症、亨廷頓舞蹈病、杜氏肌營養不良等。

對於已經出生的遺傳病患者，針對不同的疾病，研究者們正在積極努力研發新的藥物以控制病情，但絕大部分遺傳病缺乏有效的治療藥物和方法。目前基因編輯技術已經開始應用於嚴重遺傳疾病的治療，為遺傳病患者帶來了希望。但是，該技術處於剛剛起步階段，有效性及遠期安全性有待進一步評估。

用基因技術治療遺傳病患者，主要是針對有死亡風險或嚴重生活障礙且沒有其他療法的人群。歐美多個國家已經或即將利用基因編輯開展成人體細胞基因治療臨床研究。

2015年，德國和義大利研究人員從患有交界性大皰性表皮鬆解症的患兒身上，取下部分完好面板的細胞，培養成表皮幹細胞，對幹細胞進行了基因改造，糾正突變。然後將基因改造後的幹細胞培養成“轉基因”面板移植物，再移植給患兒，轉基因的面板能形成新的健康表皮。2017年，美國開展了II型粘多糖貯積症及先天性黑朦病患者的基因編輯治療臨床試驗。我國有多家研究單位也已經開展了基因編輯治療遺傳病的相關研究及臨床試驗。

上面所講的基因改造，針對的都是體細胞，影響的僅僅是患者本人而不會遺傳給後代。但是，如果對人類生殖細胞進行基因治療，那麼不僅關乎一代人的生命健康，同時被改變的基因還會穩定地遺傳到下一代，涉及世代健康問題，所以目前該技術在生殖細胞上的應用僅限於科學研究，絕不能用於“生殖”。

胚胎診斷就是挑選正常胚胎

目前對遺傳病的另一種干預，就是防止有遺傳病的患兒出生。也就是說，透過產前診斷或胚胎在子宮“定居”之前的診斷，如發現有問題即進行干預。

遺傳病分常染色體顯性遺傳病和隱性遺傳病。顯性遺傳，父母中有一位患有遺傳病，寶寶有50％的機會患病；隱性遺傳，只有當父母雙方都有異常基因時才會出現異常，如果父母雙方都是攜帶者，那麼寶寶患這種疾病的機率為25％。

胚胎植入前遺傳學診斷是在胚胎植入子宮前，對體外培養的胚胎進行活檢取材和遺傳分析，挑選胚胎移植，幫助可能會生育某些已知遺傳病患兒的夫婦挑選出不患病的胚胎，既避免終止妊娠，又阻斷了致病基因的傳遞。

植入前胚胎遺傳診斷是遺傳與輔助生殖相結合的技術，也就是我們通常所說的第三代試管嬰兒技術。其主要流程是女方透過超促排卵獲得多枚卵子，透過單精子注射將一枚精子送到卵子中完成受精，繼而在體外培養5~7天，胚胎髮育到100~200個細胞，在顯微鏡下分離5~10個細胞用於遺傳分析，胚胎對應編號、凍存起來。透過遺傳分析，診斷出正常的胚胎，根據編號將正常胚胎解凍移植，而異常的胚胎則根據患者的意願丟棄或捐贈用於遺傳病致病機制及防治策略的科學研究。

需要注意的是，挑選不等於改變。胚胎診斷是遺傳挑選正常胚胎，不用刪除或修改基因就可以得到健康的孩子。目前胚胎植入前診斷技術已經廣泛應用於臨床，隨著方法的不斷完善，只要已知致病基因，就可以透過產前或植入前診斷得到健康後代。

撰文/北京大學第三醫院生殖醫學中心研究員 閆麗盈