研發黑洞現曙光丨阿爾茨海默病新藥獲FDA批准

心目中的兩個一直追蹤的研發黑洞，分別是非酒精脂肪肝和阿爾茨海默病，而近年來，這兩個領域，都應來臨床試驗的成功和/或適應症的批准。

——藥物快訊——

2023年1月7日，FDA加速批准由衛材（Eisai）和渤健（Biogen）聯合開發的

Leqembi（lecanemab）

用以治療阿爾茨海默病（AD）！Leqembi為一抗β澱粉樣蛋白（Aβ）抗體，能與可溶性Aβ聚合體結合，並且促進它們的清除。它具有改變疾病病理，緩解疾病進展的潛力。

此次的批准，Leqembi也成為近年來靶向β澱粉樣蛋白的第二款創新阿爾茨海默病療法，2021年6月8日，

FDA 批准渤健/衛材公司 Aβ（β澱粉樣蛋白）抗體

Aduhelm (aducanumab)

用於治療早期阿爾茨海默病（AD）患者的生物製品許可（BLA）申請。這也意味著，aducanumab將是自2003年以來 FDA 批准的首個治療 AD 的新藥。

印象中，2020年， FDA 諮詢專家組團隊對於 aducanumab 的 BLA 申請還是持反對意見的，畢竟對於阿爾茨海默病來說，失敗的產品研發不計其數，向來是新藥研發的禁地之一，鮮有藥物獲批上市。不知為何，aducanumab先獲批上市，此次，Leqembi也獲批上市。也許是感受到來自神秘東方世界的壓力？

——阿爾茨海默症縱覽——

阿爾茨海默症是一種神經退行性疾病，嚴重影響患者生活質量，同時給患者、家庭、社會帶來沉重的精神和經濟負擔。

根據中國新藥研發監測資料庫（CPM）顯示，自上世紀以來，截止目前，全球在研藥物共計1141個，其中已上市藥物15個，III期臨床31個，II期臨床96個，I期臨床59個，另外還有68。4%的藥物都處於無進展或終止狀態。

另外，在15種已上市藥物中，不算本次批准的 aducanumab，僅有6款藥物獲得FDA批准。其他9款藥物僅在部分地區獲批上市。

免費資料來源：藥分享Plus

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具體的藥物研發機理不去深究了，眾說紛紜，簡單看下目前由醫藥魔方NextPharma 資料庫的查詢結果，目前全球還有 40 多家企業在開發 Aβ 靶向藥物。

——CAR-Treg與阿爾茨海默症——

近年來也有不少報道發現，在體內使用CAR-Treg細胞可以預防同種異體面板移植排斥反應，以及可以用來改善結腸炎。更為有趣的是，近期引發諸多爭議的阿爾茨海默症疾病（AD）領域，也有CAR-Treg細胞療法的身影。

Treg細胞介導的神經保護或再生機制

Tregs的免疫調節作用在中樞神經系統（CNS）疾病中已有廣泛報道，在阿爾茨海默病、ALS、中風、帕金森病和MS及相關病理模型中已有足夠證據表明Tregs具有抑制小膠質細胞（microglia）活性和減少神經炎症的能力。

此外，一項1期臨床試驗表明，自體（患者自身）輸注Treg可減少ALS患者的疾病進展，然而，自體Treg靶向中樞神經系統效率低下，也需要頻繁和大量輸注以誘導治療效果。CAR-Treg細胞療法技術的升級改造，徹底改變了這一局面。處於領先地位的是AZTherapies公司。

AZTherapies於2019年10月25日，收購了擁有Treg核心技術平臺的SmithTherapeutics公司，期冀利用該平臺，開發異體工程化Treg細胞療法，用於治療阿爾茨海默病等在內的神經退行性疾病。

目前，公司已成功開發出靶向大腦神經膠質細胞，具有免疫抑制功能的CAR-Treg療法，用嵌合抗原受體（CAR）設計Tregs，將Tregs引導到中樞神經系統，以恢復大腦中炎症細胞和調節細胞的健康平衡。目前處於pre-clinical階段。值得一提的是，其公司在AD領域的一款新藥ALZT-OP1已經完成III期患者入組。期望在難以攻克的AD領域有所突破。

——阿爾茨海默症機制依然存疑——

阿爾茨海默病 （AD） 主要症狀有兩個：

β-澱粉樣蛋白在神經元細胞外異常沉積形成的老年斑

tau 蛋白的異常磷酸化所形成的 NFTs（神經元纖維纏結）

很多在大腦中出現澱粉樣蛋白沉積的老年人並沒有出現失智症狀，但NFTs則被證實與記憶喪失和頭腦混亂等症狀相關。

科學家們認識到tau比澱粉樣蛋白更直接地導致阿爾茨海默病中的大腦變性，同時也證實了近期開發的基於tau的PET（正電子發射斷層掃描）大腦成像技術（tau-PET）可加快針對阿爾茨海默病的臨床試驗並改善個性化患者治療。如2020年5月，Tau蛋白示蹤劑氟羅西吡F18就獲得FDA批准，開始在臨床中使用。

Aβ與Tau機制

隨著腦科學的發展，對於AD的診斷和治療能力也得到了有效提升，尤其是在生物標誌物領域的突破，目前，三種最有效的神經影像生物標誌物是MRI顯示的顳葉內側萎縮、FDG-PET顯示的後扣帶回和顳頂低代謝以及澱粉樣蛋白PET成像顯示的Aβ沉積。澱粉樣蛋白PET在排除AD中最有用，FDG-PET對於神經退行性疾病的診斷、預測短期臨床結果以及確定神經退行性疾病的程序最有價值。三種神經影像標誌物的可信度已經得到證實，但是臨床效度仍有待驗證。未來的前瞻性研究需要探究Aβ成像在臨床中的應用和效度。