天使變惡魔！腫瘤相關巨噬細胞利用IRF8促進T2細胞耗竭

撰文 | 雪月

相關基因突變會產生抗原，可以啟用細胞毒性CD8+T細胞（cytotoxic T lymphocytes CTLs）。但是在腫瘤中CTL通常是處於抑制狀態，出現功能失調的衰竭狀態。儘管靶向PD-1和PD-L1可以增強腫瘤引流淋巴結內的CTL活性而成功提高了腫瘤治療效果，但是在腫瘤中如何誘導T細胞耗竭還知之甚少，而且T細胞耗竭在抗PD-1/PD-L1療法中並未得到逆轉。

單核吞噬細胞包括單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，可以參與固有免疫以及作為抗原遞呈細胞啟動和調節適應性免疫應答。

樹突狀細胞

（dendritic cell

DC

）可以捕獲腫瘤組織中的抗原並遷移到淋巴結啟用特異性T細胞。DC包含有DC1和DC2，DC1主要由IRF8分化決定，可以將外源性抗原呈遞給CTL，而DC2依賴於IRF4調節CD4+T細胞。在多種腫瘤模型中，DC1的缺失會損傷CTL的啟動。

2022年10月25日，來自紀念Sloan-Kettering癌症中心和康奈爾大學的

李明

（Ming O。 Li） 團隊在

Immunity

上發表題為

Tumor-associated macrophages expressing the transcription factor IRF8 promote T cell exhaustion in cancer

的文章。該文章

揭示了腫瘤相關巨噬細胞受到IRF8調控，產生DC樣特點，遞呈腫瘤抗原促進CD8+T細胞功能耗竭。

作者首先在MMTV-PyMT （PyMT） 乳腺癌模型中檢測單核吞噬細胞系統的變化，分析發現腫瘤組織中駐留的腫瘤相關巨噬細胞數量增加，而DC1比例減少，DC2無明顯變化。大部分的DC1會表達與成熟和遷移到次級淋巴結相關的標誌物CD103。對各個細胞群進行轉錄組分析表明腫瘤相關巨噬細胞與DC具有共同的特徵，而單核細胞、乳腺組織巨噬細胞的特徵與腫瘤相關巨噬、DC1以及DC2不同。

為了探究從ly6C+單核細胞分化而來的腫瘤相關巨噬細胞是否受到細胞內在轉錄程式的調控，作者對比了單核細胞、乳腺組織巨噬細胞以及腫瘤相關巨噬細胞中轉錄因子的差異表達，並重點關注了調控多種細胞命運決定的IRF家族。作者發現IRF4和IRF8在乳腺組織巨噬細胞和腫瘤相關巨噬細胞中表達模式相反，IRF8在腫瘤相關巨噬細胞中高表達。為了驗證IRF8這種表達模式，作者用IRF8-EGFP乳腺癌小鼠模型進行檢測，發現腫瘤相關巨噬細胞確實表達的EGFP水平高於單核細胞和乳腺組織巨噬細胞，DC1也會表達更高水平的EGFP。

接下來作者用CD11cCreIrf8fl/fl PyMT小鼠（可以同時敲除DC和腫瘤相關巨噬中的IRF8）來分析IRF8對於腫瘤相關巨噬細胞和DC1的影響。分析表明腫瘤DC1數量明顯下降，腫瘤相關巨噬細胞的擴增和成熟受到破壞。雖然作者檢測到CTL也明顯受損，但是腫瘤的生長與對照組無明顯區別。作者分析了從CD11cCreIrf8fl/fl PyMT小鼠中分離而來的腫瘤相關巨噬細胞的轉錄組特徵，結果驗證了IRF8可以驅動腫瘤相關巨噬中的DC樣屬性特點，IRF8啟用腫瘤相關巨噬細胞的基因表達程式，這些程式與DC共享，促進抗原獲取和呈遞以及與T細胞相互作用。IRF8介導了腫瘤相關巨噬細胞呈遞腫瘤抗原並誘導CTL表達PD-1。

為了探究IRF8在腫瘤相關巨噬細胞的體內效應，作者用MafBiCreIrf8fl/fl PyMT小鼠（可以特異性敲除單核、腫瘤相關巨噬、乳腺組織巨噬中的IRF8）進行接下來的研究。分析發現相較於對照組小鼠，腫瘤生長在敲除組小鼠中受到抑制。對比與CD11cCreIrf8fl/fl PyMT小鼠中各個細胞比例的變化，作者總結髮現DC1對於腫瘤特異性CD8+T細胞的啟動是必需的，CD8+T細胞在腫瘤中會被表達IRF8的腫瘤相關巨噬呈遞抗原，促進T細胞耗竭，減弱抗腫瘤免疫反應。最後作者在多種人腫瘤中驗證了IRF8依賴的腫瘤相關巨噬也能夠促進CD8+T細胞耗竭。

本研究揭示了轉錄因子IRF8在腫瘤相關巨噬細胞中的重要作用，探究了其對於促進CD8+T細胞耗竭的重要貢獻。對於IRF8相關腫瘤巨噬細胞在抗PD-1腫瘤治療中的作用還有待研究。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.002

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