全球首例！院士團隊發現新致病基因，結束這個家庭接連遭遇的陰霾

6月9日，小麗一家迎來盼望已久的寶寶，他的平安降生一掃籠罩在這個家庭長時間的陰霾，也牽動了來自復旦大學附屬婦產科醫院黃荷鳳院士團隊的心。

一次產檢，是噩夢的開始

故事還得從七年前說起。小麗和丈夫是同學。婚後不久，小麗懷孕了，正當全家沉浸在準備迎接新生到來喜悅的時候，一次產檢卻成了噩夢的開始：大排畸檢出胎兒患有先天性心臟病並伴有宮內生長受限。經過慎重考慮，小麗夫妻艱難地決定放棄這個孩子。

當時他們剛剛搬了新家，自然而然誤以為是裝修材料不夠環保，通風時間不夠長而導致胎兒出現了問題，並沒有進行遺傳學的相關檢查。

養好身體後，小麗重新調整心情，開始備孕。再次懷孕的過程還算順利，很快就又到了大排畸的日子。遺憾的是，這個胎兒也出現了與前胎類似的情況——先天性心臟病伴宮內生長受限，相同的噩耗再次讓小麗一家人備受打擊。但一家人並未放棄這個小生命，41+周時，寶寶出生了，不料表型卻比預期嚴重得多：除了超聲檢測到的心臟問題外，還表現出特殊面容、腦發育不良、肌張力異常、餵養困難、發育遲緩等。

夫妻倆還能不能擁有一個健康的孩子呢？瀕臨放棄之際，小麗夫婦抱著最後一絲希望來到了上海，求助於黃荷鳳院士團隊。

全球首例，院士團隊發現新的致病基因

在仔細詢問病史、對患兒進行詳細的表型調查後，復旦大學附屬婦產科醫院遺傳中心徐晨明/張靜瀾團隊對小麗夫婦和孩子進行了家系全外顯子組測序資料的重分析，發現在先證者的R基因上存在複合雜合變異，分別遺傳自父母。

雖然預測變異有害、遺傳方式相符，但作為一個新基因，人們對其知之甚少，目前的研究尚未有具體疾病與其明確相關聯。

與此同時，該患兒變異的R基因與引起Au-Kline 綜合徵的HNRNPK 基因存在相互作用，且小麗夫婦生育兩胎患兒的表型幾乎完全和Au-Kline 綜合徵重疊，黃院士認為資料重分析發現變異的R基因極有可能是Au-Kline譜系疾病另一個新的致病基因。

儘管覺得R基因變異極有可能是引起小麗夫婦不良生育史的元兇，但還是需要進一步的功能實驗驗證。

在中科院分子細胞卓越創新中心李勁松院士團隊的幫助下，團隊利用CRISPR/Cas9對單倍體細胞進行了基因編輯，構建了攜帶R基因突變的“人造精子”，快速地構建了突變小鼠模型。

研究發現，雙等位基因變異的小鼠在形態、存活率上均與野生型/雜合型的小鼠有明顯差異，表現出嚴重的胚胎致死性或結構畸形，體外的生化實驗也證實了變異對基因功能的有害性。

藉助第三代試管嬰兒，生育健康二胎

新基因的研究是一個相對漫長的過程，同時也需要一點機遇和運氣。遍訪國內外的各大遺傳檢測中心和公共資料庫，始終沒有聯絡到另一個獨立的家系。在這個等待的過程中，小麗夫婦有些坐不住了。

他們希望藉助三代試管嬰兒技術（PGD）對攜帶R基因複合雜合變異的胚胎進行剔除。經黃荷鳳院士和徐晨明主任的反覆遺傳諮詢和充分知情告知後，並經過倫理委員會討論同意，小麗夫婦的PGD助孕請求獲得批准。

一切順利，6月9日，小麗足月剖宮產下了一個9。2斤的大胖小子，新生兒各方面都十分健康。喜極而泣的小麗給黃院士送來了感謝信，感謝團隊的付出，讓自己終於得償所願，有了個健康可愛的寶寶。

近年來，黃荷鳳院士團隊先後幫助眾多像小麗夫婦一樣受罕見基因突變困擾的家庭生育出健康的後代。

黃荷鳳團隊研究成果在全國25個省市自治區推廣，有力地帶動國內其他醫療機構的輔助生殖及PGT技術進步，獲批生殖遺傳教育部重點實驗室，並以第一完成人先後兩次獲得國家科技進步二等獎。

黃荷鳳表示，對於生育過新發突變或反覆相同畸形患兒的夫妻，再次生育之前有必要進行遺傳學諮詢，對疾病病因進行篩查及診斷，一旦獲得充分的證據，明確致病基因及突變位點，可針對性實施三代試管嬰兒（PGD）助孕，阻斷出生缺陷的發生。

作者：李晨琰 陳松長 張麗

編輯：李晨琰

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