膽汁淤積性肝病治療研究獲進展

膽汁淤積（Cholestasis）是指肝內外各種原因造成膽汁形成、分泌和排洩障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進入血液的病理狀態，臨床可表現為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等症狀。早期病人主要表現為血清 ALP 和 GGT 水平升高，病情加重後出現高膽紅素血癥，如果不及時治療可能引起肝臟纖維化、肝硬化甚至肝癌。透過對上海市4660例住院慢性肝病患者膽汁淤積患病率進行調查，結果顯示膽汁淤積總髮生率為10。26％，慢性肝病患者膽汁淤積發生率隨年齡增加有上升趨勢。當前，美國 FDA 僅批准熊去氧膽酸和奧貝膽酸作為治療膽汁淤積性肝病的臨床藥物。

2012年，中國科學院昆明植物研究所研究員李飛發現膽汁淤積將破壞肝臟的脂肪酸-β氧化，進而提高體內活性氧的水平加重肝臟的損傷。過氧化物酶體增殖物啟用受體α（PPARα）是機體調節脂肪酸代謝及其平衡的關鍵核受體。採用 PPARα 轉基因小鼠，利用代謝組學方法證實了 PPARα 在維持體內膽汁酸代謝動態平衡中的作用。此外，科研人員首次發現膽汁酸鹽泵（BSEP）缺失引起的膽汁淤積性肝損傷能夠增加肺組織中膽汁酸水平，破壞肺泡表面活性劑的功能，引起肺泡壓縮導致新生小鼠死亡。

在前期研究的基礎上，李飛研究組繼續研究 PPARα 啟用後是否可以對膽汁淤積性肝損傷顯示保護作用。實驗中，應用α-萘異硫氰酸酯（ANIT）和石膽酸（LCA）兩種化學物質製造小鼠膽汁淤積性肝病模型，考察 PPARα 激動劑 Fenofibrate 和 Bezafibrate 對膽汁淤積性損傷的預防和治療作用。研究表明，兩種藥物都可以預防膽汁淤積性肝損傷，並對早期肝損傷具有治療作用，主要表現在恢復機體中膽汁酸、脂質、及肉毒鹼類內源性物質的代謝紊亂，並降低小鼠機體的氧化應激以及炎症反應。其潛在的分子機制，一是透過修復肝臟線粒體中的脂肪酸-β氧化來減少中長鏈肉毒鹼類內源性物質的蓄積，二是透過提高脂質合成來減輕肝組織中炎症因子 TGF-beta 的釋放。

相關研究結果發表在

Scientific Reports

和

RSC advances

上。研究工作得到了中組部千人計劃和國家重點研發計劃等的資助。

圖1。非諾貝特改善 ANIT 誘導的膽汁淤積

圖2。非諾貝特恢復擾亂的肉毒鹼及膽酸動態平衡

圖3。非諾貝特改善 ANIT 誘導的膽汁淤積機制圖