一文了解 | 具有臨床意義的單克隆免疫球蛋白病

具有臨床意義的單克隆免疫球蛋白病（Monoclonal gammopathy of clinical significance，MGCS）由一組異質性疾病組成，主要累及腎臟、面板和神經系統，包含2個重要特徵：1。 M蛋白的存在；2。 M蛋白導致的臨床症狀，可以使獨立也可以相互疊加。

圖：MGCS疾病譜

CANOMAD：慢性共濟失調性神經病+眼肌麻痺+IgM型M蛋白+冷凝集素+disialosyl抗體；

DADS-M-PN：伴有M蛋白的獲得性對稱性遠端脫髓鞘神經病；

GN：腎小球腎炎；

LC：原發性輕鏈澱粉樣變性；

NXG：漸進性壞死性黃瘤肉芽腫；

PGMID：伴有單克隆免疫球蛋白沉積的增生性腎小球腎炎

神經系統受累的MGCS

01 POEMS綜合徵

臨床上以多發性周圍神經病polyneuropathy，臟器腫大organomegaly，內分泌障礙endocrinopathy，M蛋白monoclonal protein和面板病變skin changes為特徵。大部分患者顯示特徵性的骨質硬化伴或不伴溶骨性損害，約10%～20%的患者並存Castleman病，並存在血清VEGF水平升高。發病率3/1000000，中位年齡50歲，男性略多於女性。

02 SLONM

散發性遲髮型線狀體肌病（Sporadic late-onset nemaline myopathy ）是一種罕見的、呈亞急性進展的遲發性肌病。可能與M蛋白或HIV感染有關，可導致嚴重的運動功能障礙。患者主要表現為近端或軸性肌無力，包括呼吸肌無力，治療可嘗試IVIG和靶向漿細胞的包括ASCT在內的治療。

03 CANOMAD

IgM型M蛋白相關的周圍神經病，IgM靶向GD1b、GQ1b、GT1b等神經節苷脂抗原致病，以軸索損害為主，可以有脫髓鞘病變。發病年齡多在40-50歲，男性略多於女性。臨床表現包括感覺性共濟失調、動眼神經和延髓肌或冷凝集素的運動無力。治療方案包括IVIG，利妥昔單抗和血漿置換術。

04 DADS-M

IgM型M蛋白相關周圍神經病表現為DADS，男性多見，主要表現為緩慢進展的遠端感覺性共濟失調，常伴有震顫，有2/3患者可以檢測到髓鞘相關糖蛋白抗體anti-MAG。這是一種排它性診斷，需要排除遺傳性神經病，糖尿病，酗酒導致。

腎臟受累的MGCS - MGRS

MGRS的診斷依賴於腎臟病理證實，除了單克隆免疫球蛋白相關C3腎小球病和血栓性微血管病，MGRS可分為：單克隆免疫球蛋白無組織沉積和單克隆免疫球蛋白組織沉積症。前者包括單克隆免疫球蛋白沉積病與伴單克隆免疫沉積的增生性腎小球腎炎。後者包括：（1）纖維沉積，包括澱粉樣變和單克隆纖維性腎小球腎炎；（2）微管沉積，包括免疫接觸性腎小球腎炎和冷球蛋白血癥腎小球腎炎；（3）包涵體或晶體沉積，包括輕鏈近端小管病變，晶體儲存組織細胞增生症和冷結晶球蛋白腎小球腎炎。MGRS患者可導致終末期腎病，即使採取腎移植、也有復發的風險。

01 輕鏈沉積病（LCDD）

中老年起病，腎臟是最常受累器官，臨床表現為蛋白尿，血尿、高血壓及急性腎功能不全。

LCDD與AL澱粉樣變都是M蛋白沉積性疾病，LCDD不常累及到其它器官和組織，κ-限制性輕鏈沉積並伴有腎功能受損，腎活檢免疫熒光顯示顆粒狀沉積位於腎小管和腎小球基底膜，治療方案與AL相似，預後相對更好。

面板受累的MGCS

包括Schnitzler綜合徵、硬化性粘液水腫、壞死性黃色肉芽腫、TEMPI綜合徵（表現為毛細血管擴張telangiectasia， 促紅細胞生成素升高和紅細胞增多 elevated erythropoietin and erythrocytosis，單克隆丙種球蛋白病 M，腎周積液 perirenal fluid collection，肺內分流 intrapulmonary shunting），冷球蛋白血癥和毛細血管滲漏綜合徵（SCLS）。

01 Schnitzler綜合徵

慢性蕁麻疹和IgM單克隆丙種球蛋白病，IL-1β在此起重要作用，同時存在異常NLRP3炎症體訊號和細胞因子途徑失調，面板活檢可發現非特異性中性粒細胞浸潤。治療首選抗IL-1抗體，如Anakinra， Rilonacept和Canakinumab，監測CRP指標可以提示疾病活動性。

02 硬化性粘液水腫

表現為丘疹和水腫硬皮樣皮疹，患者可檢測到IgG-λ型M蛋白，面板外病變可累及神經系統，關節，胃腸道和心臟，存在黏蛋白滲出。相關的病理機制涉及到轉化生長因子-β過度表達，膠原Ia和數種干擾素誘導蛋白的過表達。

03 壞死性黃瘤肉芽腫

一種慢性非朗格漢斯細胞組織細胞增生症，與M蛋白或者淋巴增殖性疾病相關，平均發病年齡62歲，女性略多見。典型的皮損表現為黃色至橙色丘疹、斑塊，和/或累及眼瞼的結節。可伴有瘙癢或者疼痛（潰瘍存在時）。面板外受累包括眼、心臟、胃腸道、肝臟和肺。

發病機制尚不清楚，推測存在單克隆蛋白-脂蛋白相互作用，活檢可見淋巴細胞漿細胞浸潤和壞死。主要鑑別診斷是類脂質漸進性壞死，多發生糖尿病性微血管病變，或者類風溼性關節炎導致免疫複合物性血管炎。IVIG是一線治療方案。

04 冷球蛋白血癥

是一種多系統疾病，透過冷球蛋白的血管內沉積和其形成的免疫複合物沉積，面板表現最為多見。

Ⅰ型冷球蛋白來源於克隆漿細胞增生性疾病或淋巴增生性，Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白可能與M蛋白相關，但更多見於感染性疾病，如如丙型肝炎病毒和結締組織感染。臨床表現多樣，I型冷球蛋白血癥因毛細血管管腔閉塞而引起閉塞症狀，血管炎並不常見，常由於寒冷引起的面板紫癜，冷性蕁麻疹和痛性潰瘍。不到1/3患者腎臟受累，50%的患者有周圍神經病變。II/III型冷球蛋白血癥以小血管炎病變為主，表現為面板紫癜和關節疼痛，腎臟和周圍神經受累更加常見。

冷球蛋白血癥主要是病因治療，包括丙肝的抗病毒治療，大多數II型和III型患者經過持續抗丙肝病毒治療，緩解率>50%。其餘治療包括利妥昔單抗和免疫抑制劑，血漿置換用於嚴重終末器官衰竭的患者。

05 特發性SCL-Clarkson病

1960年Clarkson醫生首次報道了一例年輕女性患者，突發血漿從毛細血管滲漏而導致的週期性休克。診斷“3 Hs”：低血壓、紅細胞濃縮和低蛋白血癥。68%的成年SCL患者存在M蛋白，常見的是IgG-κ。鑑別診斷包括敗血症，急性過敏和遺傳性血管水腫。急性期的治療主要是液體復甦抗休克，預防性IVIG是主要的治療方案，可以明顯降低發表頻率。

表格：治療方案彙總

MGCSs是一類與M蛋白相關的系統性疾病，常見受累器官是腎臟、神經和面板。在治療上即使達不到漿細胞腫瘤的診斷標準，一旦發生多器官功能受累時，也可以考慮靶向漿細胞治療，同時需要監測疾病的惡性克隆轉化。

參考文獻：ASH2020