表皮鬆解性魚鱗病是一種罕見遺傳性角化型魚鱗病，嚴重者危及生命

導語：表皮鬆解性魚鱗病是一種

罕見

遺傳性角化型魚鱗病，

臨床特徵是出生後面板出現紅斑、

水皰和脫屑，

水皰嚴重程度隨年齡增長而減少，成年時出現廣泛性表皮鬆解性角化過度，表皮鬆解性魚鱗病可能

會引發感染

，導致電解質紊亂，嚴重者危及生命。

組織學特徵

可見角化過度和顆粒層變性，遺傳機制上是一種完全外顯性的常染色體顯性疾病，

50%是自發突變

，臨床表型是角蛋白1或10基因突變的結果。

01

瞭解表皮鬆解性魚鱗病，表皮會產生炎症因子，導致紅斑等臨床症狀

1、發病機制

幾乎所有型別的魚鱗病發病都與皮

膚屏障受損有關

。然而，不同型別魚鱗病屏障損傷的分子缺陷以及面板所引起的代償反應

存在重要差異，

這在很大程度上決定了患者的

體徵和症狀

。表皮鬆解性魚鱗病患者面板屏障受損以後，表皮會產生炎症因子，免疫特性與銀屑病相似，另外細胞角蛋白1和10具有抑制

細胞增殖的作用。

表皮鬆解性魚鱗病患者

KRT1

和KRT10的點突變後會導致

抑制不足，

引起的這些細胞因子加重面板炎症反應，導致紅斑等

臨床症狀

。表皮鬆解性魚鱗病患者細菌感染的易感性增加，一由於面板的

裂縫和腐蝕

；另一方面，易感性的增加也可以解釋為

抗微生物肽釋放不足。

表皮結構發育所需最重要的蛋白質是

角蛋白

，表皮鬆解性魚鱗病是由基底層角化細胞表達的角蛋白突變引起的。角質形成細胞是人類表皮中數量最多的

細胞型別

，角質形成細胞構成角質層，在

環境

條件

與人體的交界處，表皮起著保護作用。它透過形成10nm角蛋白細絲組成的大量細胞骨架結構來

實現這一作用。

基底層，角蛋白5和角蛋白14由角質形成

細胞表達

，這兩種型別的角蛋白都隨著基底角化細胞的分化而

下調，

並透過表皮遷移到角質層。在離開基底層的過程中，KRT1和KRT10上調，使表皮上層的角質形成細胞表達

這些角蛋白

。異聚角蛋白1與10蛋白的相互作用形成了穩固的

上皮細胞骨架

，這使得85%的角質形成細胞終末分化為角蛋白。

另外，基質的任何酶或結構成分的缺陷都可能

擾亂角質形成細胞

，從而破壞表皮的穩定性。編碼結構蛋白的

基因突

變

通常會干擾蛋白質的生物物理特性，使其表現為典型的雜合狀態，角蛋白以組織特異性和分化特異性的方式表達為

中間絲蛋白。

基因突變可能導致角蛋白絲團塊、

角化細胞

脆性增加和細胞溶解，導致改變蛋白質結構，改變其異二聚性，從而出現臨床症狀。角蛋白是細胞骨架的

主要組成部分，

突變後會導致細胞

骨架容易斷裂

，導致在出生後的頭幾個月出現大皰。

2、臨床表現

表皮鬆解性魚鱗病屬於

角化病魚鱗病的一種

，表現出廣泛的表型變異，患者出生時即出現水皰和紅斑，有感染和電解質紊亂的危險

，甚至導致死亡，

水皰隨著年齡的增長而減少，

成年

後出現全面性表皮鬆解性角化過度，皮損主要分佈在四肢屈側，可侷限分佈，也可發展為泛發的

角化過度

。

嚴重患者常伴有

掌蹠角化

，隨年齡增長，水皰症狀

逐漸減輕，

少數患者水皰會伴隨終身，嬰幼兒患者在臨床上很難與

其他水

皰型

面板病區別診斷。組織學上，顆粒層細胞存在鬆解性角化過度是表皮鬆解性魚鱗病最顯著的

組織病理學特徵

，可見基底角化細胞空泡變性和增厚的

顆粒

層中粗糙的角化透明質粒，常伴有胞漿內和核周嗜酸性包涵體。

表皮鬆解性魚鱗病根據有無掌蹠角化可

分為兩型

：掌蹠角化過度型及非嚴重掌蹠角化過度型，前者大多是由KRT1突變引起，後者大多是由KRT10

突變引起

。罕見的表皮鬆解性魚鱗病

臨床表型

也包括環狀表皮鬆解性角化過度性魚鱗病和表皮鬆解性樣痣等。

3、診斷

由於

魚鱗病

臨床表現的複雜性，常常需要實驗室檢查才能得出

正確的診斷

，傳統的診斷技術包括病理和電鏡，

受累區域

的面板活檢標本可以做免疫組織化學，以及光鏡和電鏡檢查。尋常型魚鱗病中組織病理顯示

顆粒層缺乏

，角化病魚鱗病組織病理可以看到表皮鬆解發生在

表皮上部

，但在其他型別魚鱗病的診斷中常規面板組織學價值並不大。

免疫組織

化學染色可以幫助診斷尋常型魚鱗病和常染色

隱性遺傳魚鱗病

，只要對可疑候選蛋白有抗體，且

患者

的突變導致表皮蛋白缺失或明顯異常表達，使用單克隆抗體進行角蛋白表達的間接免疫熒光檢查可以確定涉及

哪種角蛋白型別。

免疫組織化學染色是魚鱗病的

診斷試驗

，同時也可以用來排除某些綜合徵，例如透過免疫化染色，能夠

觀察

到Netherton綜合徵的表皮LEKT1

蛋白表達缺失

。電子顯微鏡是用來破譯各種型別魚鱗病的

工具，

在常染色體隱性遺傳魚鱗病和角化性魚鱗病中應用較廣，然而，電鏡價格昂貴

、操作耗時。

並且需要特殊的病理學專業知識，這些限制了它

廣泛使用

。需要強調的是，電子顯微鏡分析在分析顆粒

細胞中

的細胞器和表皮中異常的脂質結構方面非常有用，使用四氧化釕固定後可以很好地顯示角質層中的脂質包膜和

脂質雙層結構。

可以用於一些罕見的魚鱗病以及各種

鑑別診斷

，如DSG1突變引起的刺痛性疾病，尤其是在沒有發現致病基因突變的情況下，也可以從電鏡

分析中獲益

。發展飛速的面板鏡在魚鱗病診斷中的作用

越來越得到重視，

面板鏡可以觀察到嚴重程度不等的角化過度。

通常在關節和屈曲部位更為突出，

被描述為紙板狀

。另外對於一些特殊型別的表皮鬆解性魚鱗病，

例如

A表皮鬆解性魚鱗病，面板鏡下可以觀察到毛細血管擴張，點狀出血等。

02

患者需注重產前篩查和治療，臨床研究還需更加深化和臨床指標觀察

1、產前篩查

突變分析和等位基因特異性寡核苷酸雜交對胎兒的產前

診斷尤其有用

，可以準確定位KRT1或KRT10的

缺陷

。在患有表皮鬆解性魚鱗病的家庭，胎兒面板超微結構分析活檢和和羊水細胞分析可在19周後進行，此時卵泡間表皮

開始角化

。

然而胎兒的面板樣本

並不容易獲得

，因而，直接在絨毛膜絨毛標本

進

行基因測序

，是一種更為

確定的方法

，可於妊娠後

8周進行。

韓國的一項研究表明胎兒和父親在KRT10保守的1A螺旋區的突變可能會導致發病。

2、治療管理

表皮鬆解性魚鱗病是無法

徹底治癒的

，因此表皮鬆解性魚鱗病治療主要目的之一是去除鱗屑，減少面板不舒服的感受，而不會引起

過度刺激，

減輕症狀。在制定治療方案我們需要考慮到患者的

年齡和性別

、疾病的型別和嚴重性、面板損傷的程度和位置。

α-羥基酸可以透過使角質化過程正常化來減

少乾燥症

，從而產生更薄、更緻密的角質層，持續使用能夠

改善面板的外觀

。其他外用產品包括尿素、

潤膚劑

、外用類維生素A，可以幫助減輕乾燥的症狀。

對於面板破損的嬰兒，必要時可以在患處塗抹

抗生素

軟膏治療金黃色葡萄球菌。每天可以使用鹽浸泡浴和

水化療法

，沐浴後塗抹兩次保溼霜可以讓面板保持柔軟，由於非黑色素瘤面板癌的風險增加，應避免使用

PUVA治療。

結語：環狀表皮鬆解性魚鱗病是表皮鬆解性魚鱗病的一種

特殊表型變異

，其特點是在四肢近端和軀幹出現環狀、

多環

、紅斑和鱗片斑塊。表皮鬆解性魚鱗病雖然患病率不高，

但是危害很大

，目前的治療主要是對症治療，加大對錶皮鬆解性魚鱗病的臨床及遺傳學研究，深入瞭解表型和基因型間的聯絡，

早預防

、個體化治療是未來的研究重點。