Cell Chem Biol｜ClpP激動劑干預蛋白質穩態抗胰腺癌獲進展
2023-01-08由 中國生物技術網 發表于 漁業
迴圈複合物偏高什麼意思
2022年9月15日，中科院上海藥物研究所、國科大杭州高等研究院化學生物學研究中心楊財廣課題組在Cell Chemical Biology上發表了題為“Aberrant human ClpP activation disturbs mitochondrial proteome homeostasis to suppress pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究論文。該研究報道了一類新骨架的ClpP小分子激動劑，並概念性驗證了異常啟用ClpP擾亂線粒體蛋白質組內穩態是值得嘗試的胰腺癌治療策略。
ClpP是高度保守的絲氨酸蛋白水解酶，廣泛存在原核生物和真核生物中。楊財廣課題組早期針對金黃色葡萄球菌ClpP開展結構和機制的合作研究（
J Biol Chem
， 2011， 286， 37590；
J Biol Chem
， 2013， 288， 17643；
ACS Chem Biol
， 2016， 11， 1964），近期針對水稻白葉枯病菌ClpP開展化學干預研究（
J Agric Food Chem
， 2021， 69， 7545），揭示了抗水稻細菌性葉枯病感染新藥發現的潛在新靶標。
線粒體作為細胞的“能量工廠”，是細胞內氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸迴圈等多種生化反應的重要場所。目前，抑制呼吸鏈複合物干預OXPHOS功能是一種新興的腫瘤治療策略。人源絲氨酸水解酶ClpP嚴格定位於線粒體基質，及時清除線粒體內因應激壓力等產生的錯誤或異常蛋白，發揮維持線粒體蛋白質穩態的重要功能。
ClpP的功能紊亂會引起呼吸鏈複合物的穩態失調，抑制OXPHOS功能，引起蛋白質毒性應激和細胞死亡。靶向干預ClpP是潛在的抗腫瘤研究新方向，但ClpP小分子激動劑能否抗胰腺癌尚不清楚。發展新型別ClpP激動劑開展腫瘤生物學和化學生物學研究，對於理解線粒體蛋白質穩態，促進候選新藥發現具有重要意義。
研究團隊基於資料分析發現，CLPP基因高表達與胰腺癌病人的預後正相關，並且胰腺癌組織ClpP蛋白質比正常組織丰度顯著偏高。基於遺傳操作的細胞水平和動物模型研究都展示ClpP水解活性的增強顯著抑制胰腺癌細胞增殖以及成瘤性，預示著ClpP活性激動抗胰腺癌的可行性。
小分子激動ClpP擾亂線粒體功能抗胰腺癌
由此，高通量篩選結合合成最佳化獲得新骨架的ClpP激動劑ZG111，其在不同KRAS基因型的胰腺癌細胞中均啟用ClpP蛋白水解酶功能，干預線粒體呼吸鏈複合物穩態，間接抑制OXPHOS功能抗胰腺癌細胞增殖。
ZG111對不同KRAS遺傳背景的異種移植胰腺癌模型均有較好的抗腫瘤作用，表明ClpP的功能紊亂啟用可能是胰腺癌的潛在治療策略。
論文連結：
https：//www。sciencedirect。com/science/article/abs/pii/S2451945622002458