堅持與拯救：中國首個獲批的RNA療法誕生記

2019年2月28日，國家藥品監督管理局（NMPA）正式批准了諾西那生鈉（活性成分：諾西那生）上市。這是一款由渤健和Ionis Pharmaceuticals合作研發的反義寡核苷酸（ASO）療法，用於治療脊髓性肌萎縮症（Spinal Muscular Atrophy，SMA），也是國內首個獲批的RNA療法。

脊髓性肌萎縮症是一種常染色體隱形遺傳病，也被稱為進行性肌萎縮症。患者按照發病年齡和疾病嚴重程度主要分為1型（嬰兒型）、2型（中間型）、3型（青少年型）和4型（成人型），成人型比例最少，大部分患兒都會在出生後6-18個月內發病，進行性的肌無力和肌萎縮會使他們早夭、壽命縮短或終身與輪椅為伴。

由於人群中婚檢、孕檢的意識缺乏或是檢測技術的限制，大部分孩子都是在出現症狀後才知道患有此病。在1型脊髓性肌萎縮症中，患兒的平均預期壽命不到兩年。對於家長而言，從懷孕開始，短短的幾年是一個從等待希望誕生再到目睹希望從眼前流走的痛苦過程。

在中國，諾西那生鈉是最早獲批用於脊髓性肌萎縮症治療的藥物，雖然價格高昂，但是給了那些在黑暗中等待的家長帶來了希望。

“至少我的孩子有救了。”

諾西那生鈉的誕生其實是推動一個缺陷基因拯救另一個突變基因的故事。這對“難兄難弟”名為SMN1和SMN2，即運動神經元存活基因1型和2型。

在脊髓性肌萎縮症患者中，SMN1的突變使SMN蛋白表達含量下降，患者脊髓和腦幹中的運動神經元發生退化，肌肉逐漸無力和萎縮。

SMN2是SMN1的“胞弟”，雖然SMN2與SMN1幾乎完全相同，也編碼相同的SMN蛋白，但它卻是一個缺陷基因，大部分SMN2的前體mRNA會被異常剪接並翻譯成短而不穩定的多肽，並不能產生穩定且足夠的SMN蛋白。因此，想要用SMN2替代突變的SMN1，就需要修復SMN2的缺陷。

冷泉港實驗室的Adrian Krainer博士團隊從1980年代就開始研究一種剪接啟用因子SRSF1，他們發現，當SMN2的RNA資訊被剪接時，SRSF1的表達缺失了，這會導致外顯子7被跳過，關鍵資訊的缺失使得SMN2無法表達正常數量SMN蛋白。

缺陷的關鍵找到了，下一步是修復這一缺陷。

2004年，Krainer博士團隊與Ionis的研究人員開始合作設計藥物糾正外顯子7的跳躍，他們設計了一款ASO藥物，在藥物與SMN2前體mRNA結合後，剪接位點會暴露出來，外顯子7被包含形成全長的SMN2轉錄本，經翻譯後會產生全長的功能性SMN蛋白。

之後，這種ASO藥物不斷得到最佳化，療效也得到了證明。在小鼠實驗中，ASO可以糾正活細胞中SMN2的主要缺陷，逆轉1型脊髓性肌萎縮症的症狀。臨床前的優異結果也推動著臨床試驗的進行，臨床試驗結果也顯示了藥物對脊髓性肌萎縮症患兒症狀的顯著改善。

2016年12月，提交新藥申請（NDA）僅3個月後，美國食品藥品監督管理局（FDA）就批准了諾西那生（商品名：Spinraza）的上市，諾西那生也成為了全球第一款治療髓性肌萎縮症的藥物。

此後，諾西那生獲得了歐洲藥品管理局（EMA）、日本藥品與醫療器械管理局（PMDA）和NMPA的批准，現在全球50多個國家和地區的脊髓性肌萎縮症患者可以使用這一藥物進行治療。科學家們幾十年來孜孜不倦的追求和探索使這類患者的生活重新燃起了希望。

注：諾西那生（nusinersen）在國內上市的通用名為諾西那生鈉，在國外為nusinersen。

參考資料

：

［1］ 全球首個脊髓性肌萎縮症治療藥物諾西那生鈉注射液正式在中國上市（來源：美通社）

［2］ Killer Disease， Miracle Drug（來源：冷泉港實驗室）

［3］ Hua， Y。， Sahashi， K。， Rigo， F。， et al。 Peripheral SMN restoration is essential for long-term rescue of a severe spinal muscular atrophy mouse model。 Nature （2011）

［4］ Milestones in antisense RNA research（來源：Nature）

［5］ Roberts， T。C。， Langer， R。 & Wood， M。J。A。 Advances in oligonucleotide drug delivery。 Nat Rev Drug Discov （2020）