阿斯利康候選分子：AZD4205—高選擇性的JAK1抑制劑

前言

JAK1、JAK2、JAK3和TYK2屬於JAK家族激酶。研究表明：JAK家族激酶與腫瘤、炎症疾病緊密相關，其中JAK1是STAT3磷酸化和訊號轉導的主要驅動因子。如下圖，已有多個JAK抑制劑批准上市用於類風溼關節炎（tofacitinib、baricitinib、peficitinib）及骨髓增生性腫瘤（ruxolitinib）的治療。

由於上述藥物沒有實現JAK家族激酶的高選擇性抑制，存在較明顯的副作用。例如：臨床ruxolitinib的治療會導致血小板減少和貧血，被認為與其JAK2的抑制相關。因此，近年來很多藥企開發第二代高選擇性的JAK1抑制劑，其中處於臨床階段的代表性分子有：ABT494、PF-04965842、filgotinib。

阿斯利康公司之前報道了下圖的化合物2，與化合物1（ruxolitinib）具有相同的骨架但是其相較於JAK2具有較高的選擇性（120倍）。

透過化合物2的共晶結構解析（下圖），發現化合物2的共晶結構中P-loop區具有非常明顯的電子雲（P-loop區在激酶蛋白結構中具有高度的靈活性，一般情況下很難在晶體結構中觀察到明確的電子雲），這說明化合物2與該區域形成了穩定的相互作用。化合物2的2-氰基-3-氯苯基取代與His885形成了π-π相互作用，而JAK2中該位點為天冬醯胺。因此，該P-loop區域的佔據對實現高選擇性具有可塑性。

阿斯利康公司透過篩選發現了苗頭化合物3，透過對接發現吲哚7位的取代可以向P-loop區生長並佔據該區域，有望實現選擇性。

基於此，合成了化合物4，明顯提高了化合物3的選擇性，進而優化了分子的Solvent tail，前人研究表明該部位的最佳化也可以實現選擇性。

透過化合物5的共晶結構解析，形成了預期的相互作用，有效佔據了P-loop區。

有趣的是通過幾輪的最佳化和篩選，發現具有高選擇性的化合物9，但是該化合物的吲哚7位引入的並非是具有共軛體系的結構，那就沒辦法與His885形成π-π相互作用，那又是如何實現選擇性的呢？

透過共晶結構解析，發現化合物9的哌嗪N原子與Asp1003形成了鹽橋作用，但是JAK1和JAK2在Asp1003位點是高度保守的，由此推測化合物9可能與P-loop區存在額外的相互作用，也可能是化合物9的Solvent tail結構實現的選擇性。

最終透過活性、離子通路抑制毒性、溶解性、清除率等一系列評價，最終確定化合物21進行進一步的研究。

化合物21具有良好的臨床前藥代動力學，在非小細胞肺癌（NSCLC）異種移植NCI-H1975模型中，化合物21與上市的第三代EGFR抑制劑osimertinib組合表現出協同增強的抗腫瘤活性。

總結：

本文系統的講述瞭如何從hit最佳化為臨床前的候選分子過程，基於結構的藥物設計在本專案中是獲得具有潛力分子的有效途徑，具有非常強的學習性。

參考文獻：

［1］QibinSu。 Discovery of （2R）N［3-［2-［（3-Methoxy-1-methyl-pyrazol-4-yl）amino］pyrimidin-4-yl］1Hindol-7-yl］-2-（4-methylpiperazin-1-yl）propenamide（AZD4205） as a Potent and Selective Janus Kinase 1 Inhibitor。 J。 Med。 Chem。 2020。 DOI： 10。1021/acs。jmedchem。9b01392。