選擇性抑制腫瘤細胞中溶酶體的半胱氨酸蛋白酶提高其交叉呈遞抗原

通

過抗原交叉呈遞啟用CD8+T細胞在消除腫瘤方面非常有效。

儘管該功能傳統上歸因於樹突狀細胞，但腫瘤相關巨噬細胞（TAM）也可以交叉呈遞抗原。

同時，TAM也是最豐富的腫瘤浸潤白細胞。

TAM主要為抗炎的M2表型，其過表達促進血管生成的生長

因子（例如，血管內皮生長因子A），促進轉移的蛋白酶（例如，基質金屬蛋白酶）和抑制性分子（例如，ARG1， IL-10和PDL1）來抑制適應性免疫反應。

消耗TAM可以抑制腫瘤生長和轉移，且高TAM丰度與許多癌症型別的患者生存率息息相關。

這表明M2樣TAM可能將成為抗腫瘤治療開發方面極具潛力的研究靶點。

然而，由於TAM調節其交叉呈遞抗原能力的機制尚不完全清楚，導致TAM尚未被用於啟用CD8+T細胞。

近日，Nature Nanotechnology報道了TAM在其溶酶體中含有過度活躍的半胱氨酸蛋白酶，阻礙了抗原交叉呈遞，從而阻止了CD8+T細胞活化。在此基礎上，作者開發了一種靶向小鼠TAM溶酶體的DNA奈米裝置（E64-DNA）。E64-DNA能夠

特異性

抑制

TAM溶酶體內的半胱氨酸蛋白酶群體，透過提高其交叉呈遞抗原的能力啟用CD8+T細胞來抑制腫瘤生長。此外，當與環磷醯胺組合時，E64-DNA在三陰性乳腺癌模型中展現出持續消退腫瘤的能力。該DNA奈米器件可以以細胞器水平的精確度為目標，重程式設計巨噬細胞，並在體內實現免疫調節。與遞送阿黴素、siRNA或凝血酶等治療藥物的DNA奈米結構不同，這些藥物會導致靶細胞死亡，而本文報道的方法不會消除靶細胞。取而代之的是對細胞器重新程式設計，賦予它一種新的、有益於治療的特性。

該治療途徑的具體機制為，E64-DNA透過受體介導的內吞作用優先定位於TAM，並運輸到溶酶體。透過抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，E64-DNA改善了TAM中的抗原交叉提呈，從而啟用CD8+T細胞以對抗腫瘤的發生。

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