過程工程所基於細菌外膜囊泡的腫瘤免疫治療體系研究獲進展

腫瘤免疫治療可透過啟用人體自身免疫機能殺滅腫瘤細胞，具有應用前景，腫瘤免疫抑制微環境卻已成為掣肘腫瘤免疫療法發揮功效的重要問題。近日，中國科學院過程工程研究所研究員馬光輝和魏煒帶領的研究團隊發現細菌天然分泌的單純細菌外膜囊泡（OMVs）在調節腫瘤免疫抑制微環境中的潛力，並採用仿生礦化策略使OMVs表面生長出“隱形”磷酸鈣外殼，避免單純OMVs靜脈注射帶來的毒副作用。目前，已在小鼠體內展現出腫瘤治療效果。此外，該體系還可整合靶向配體、光敏劑等不同功能分子，提升對惡性腫瘤的治療效果。相關研究成果發表在

Advanced Materials

上。

利用奈米顆粒將免疫藥物遞送至腫瘤部位是改善腫瘤免疫抑制微環境的策略之一，然而，基於人工合成顆粒開發的免疫治療體系存在製備工藝複雜、藥物裝載率低和批次間重複性差等難題。為此，研究團隊提出利用OMVs奈米顆粒作為腫瘤免疫治療平臺，無需人為新增免疫刺激藥物，即可實現安全高效的腫瘤免疫微環境調控。

研究人員在不同來源的OMVs中篩選到對腫瘤微環境改善能力較強的OMVE。coli（BL21），並以此構建腫瘤免疫治療體系。為避免單純OMV直接靜脈注射帶來的細胞因子風暴和抗體特異性清除等毒副作用，透過仿生礦化的方法，使裸露的OMVs表面生長出生物安全性好的磷酸鈣“隱形外殼”，以此遮蔽OMVs的危險訊號及抗體識別位點，增加體系的安全性並延長其體內迴圈時間。當礦化顆粒藉助奈米粒徑到達腫瘤後，腫瘤部位的微酸環境使得磷酸鈣外殼溶解，暴露的OMVs透過促進細胞毒性T細胞的浸潤及M2型巨噬細胞向M1型的極化，改善腫瘤免疫抑制的微環境；磷酸鈣外殼溶解中和微環境中的H+，酸性微環境的改善又可促進M2型巨噬細胞向M1型極化。上述協同作用瓦解腫瘤免疫抑制微環境，增強免疫細胞的殺傷功能，可有效抑制腫瘤的生長。此外，該仿生礦化策略還能實現多種功能分子與礦化顆粒的有機結合，以此製備的新增腫瘤靶向配體葉酸的礦化顆粒，以及新增光敏劑吲哚菁綠（Indocyanine green， ICG）的礦化顆粒，可分別實現治療體系的主動靶向功能或光熱免疫聯合治療，提升惡性腫瘤的治療效果。

基於納微顆粒的免疫治療體系為免疫治療新劑型的開發做出的貢獻，研究人員對納微顆粒進行研究，發現和創制系列納微顆粒新劑型用於腫瘤、乙肝和流感等重大疾病或傳染病的免疫預防和治療，部分劑型已透過倫理批准進入臨床前和臨床研究，相關研究成果發表在

Nat Mater

2018， 17， 187；

Nat Biomed Eng

；

Nat Commun

2017， 8， 14537；

Sci Adv

2020， 6， eaay7735；

Adv Mater

2018， 31， 1801067；

Adv Sc

i 2017， 4， 1700083；

ACS Cent Sci

2019， 5， 796等上。

過程工程所博士生卿爽為論文第一作者，馬光輝和魏煒為論文共同通訊作者。研究工作得到國家自然科學基金創新研究群體專案、國家重點研發計劃專案和中科院戰略性先導科技專項的支援。

圖1。仿生礦化OMV的製備及其腫瘤微環境調節機制

圖2。仿生礦化顆粒表徵及其抗腫瘤效果。（a）OMV及礦化顆粒的透射電鏡圖（標尺：100 nm）；（b）礦化顆粒的元素分佈（標尺：100 nm）；（c）小鼠組織代表性多光譜成像圖片及其對應的pH值統計；（d）腫瘤組織的多色免疫熒光染色（標尺：200 μm）；（e）瘤內M1/M2及CD8/Treg比值；（f）各治療組小鼠生存曲線及生存時間