首個胃癌一線免疫治療重新整理生存期《柳葉刀》發表近十年重要里程碑

胃癌是全球癌症相關死亡的第四大原因，也是中國第三大癌症死亡原因。然而，對於佔胃癌絕大多數的HER2陰性（約85%）患者而言，過去10年來晚期疾病一線治療都鮮有進展，標準一線治療（鉑類和氟嘧啶聯合化療）後，患者中位總生存期僅為約11個月。

直到今年4月，晚期胃癌治療終於迎來首款一線免疫療法。美國FDA批准重磅PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）與化療聯用，一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部（GEJ）癌和食管腺癌。腺癌是最常見（>90%）的胃癌和胃食管交界處癌的組織學型別，食管腺癌佔全球食管癌的15%。

這一獲批主要是基於大型隨機3期臨床試驗CheckMate-649的證據。近日，這項3期試驗結果在頂級醫學期刊《柳葉刀》主刊全文發表！經過同行評議的詳實資料再次表明，在化療基礎上增添免疫療法，重新整理了這部分患者的生存期。

《柳葉刀》同期評論文章也指出，CheckMate-649是晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部癌和食管腺癌治療的重要里程碑。

截圖來源：The Lancet

此次發表的論文報告了CheckMate-649研究中Opdivo聯合化療與單獨化療的結果。這項3期試驗在全球29個國家招募既往未經治療、不可切除、非HER2陽性的胃、胃食管交界處或食管腺癌的成人（≥18歲）患者。共有1581例患者1：1隨機分組接受了Opdivo聯合化療（789例）或單獨化療（792例）。所採用的化療方案是現有標準治療，卡培他濱+奧沙利鉑，每3週一個週期；或亞葉酸、5 FU+奧沙利鉑，每2週一個週期。

試驗同時達到了總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的主要終點，而且不同細分人群的資料都振奮人心。

腫瘤樣本中PD-L1表達水平高（綜合陽性分數［CPS］≥5）的患者獲益最明顯。在這些患者中，Opdivo聯合化療組死亡風險顯著降低29%，中位OS延長3。3個月（14。4個月vs 11。1個月）；疾病進展或死亡風險顯著降低32%（中位PFS 7。7個月 vs 6。0個月）。Opdivo聯合化療組的1年總生存率（57% vs 46%）和1年無進展生存率（36% vs 22%）都高於單獨化療組。

PD-L1表達陽性且CPS≥1同樣有獲益。在這部分患者中，Opdivo聯合化療組死亡風險顯著降低23%（中位OS 14。0個月vs 11。3個月）；疾病進展或死亡風險顯著降低26%（中位PFS 7。5個月 vs 6。9個月）。Opdivo聯合化療組的1年總生存率（56% vs 47%）和1年無進展生存率（34% vs 22%）也更高。

即便不考慮PD-L1表達情況，在所有入組患者中，仍然能看到Opdivo聯合化療帶來的優勢！Opdivo聯合化療組顯著降低死亡風險20%（中位OS 13。8個月vs 11。6個月）；疾病進展或死亡風險顯著降低23%（中位PFS 7。7個月 vs 6。9個月）。Opdivo聯合化療組的1年總生存率（55% vs 48%）和1年無進展生存率（33% vs 23%）更高。

在CPS≥5（A），CPS≥1（B）和所有患者中，Opdivo聯合化療都延長了總生存期

進一步分析表明，無論微衛星不穩定性狀態如何，Opdivo聯合化療都有生存獲益；大多數人口特徵或疾病特徵，都沒有影響Opdivo聯合化療帶來的生存期獲益。

無論PD-L1表達水平如何，Opdivo聯合化療也都帶來了更高的緩解率。

不同PD-L1表達水平的患者中，Opdivo聯合化療緩解率更高

研究沒有觀察到新的安全訊號。在所有接受治療的患者中，Opdivo聯合化療組59%患者和單獨化療組44%患者出現3-4級治療相關不良事件。兩組最常見（≥25%）的任何級別治療相關不良事件是噁心、腹瀉和周圍神經病變。而且，總體人群中兩組患者的健康相關生活質量均沒有受到影響。

論文指出，在既往未經治療的晚期胃、胃食管交界處或食管腺癌患者中，相較於僅化療，Opdivo是第一個與化療聯用顯示出優異OS、PFS獲益和可接受安全性的PD-1抑制劑。Opdivo聯合化療代表了這些患者的新標準一線治療。

值得關注的是，此前CheckMate-649中國亞組的主要結果也已公佈，中國患者同樣獲益！該治療方案在中國患者中的結果與CheckMate-649研究中的全球整體人群的結果一致。《2021版CSCO胃癌診療指南》也已將該方案納入推薦，建議PD-L1 CPS≥5的HER2陰性胃癌患者，使用化療聯合Opdivo（1A類證據，Ⅰ級推薦）。

圖片來源：123RF

研究團隊也對比討論了其他免疫治療胃癌的試驗結果。在KEYNOTE-062研究中，針對晚期或複發性、PD-L1 CPS≥1以及PD-L1 CPS≥10的胃或胃食管結合部腺癌患者，Keytruda（Pembrolizumab）聯合化療與單獨化療相比都沒有顯著改善OS；在針對亞洲患者的 ATTRACTION-4研究中，一線治療晚期胃癌和胃食管交界處癌，Opdivo聯合化療顯著改善了PFS但未改善OS。研究團隊表示，此次CheckMate-649和這兩項研究之間觀察到的療效差異可能是由於研究設計（如統計考慮、生物標誌物選擇、患者群體、地理和治療方案）和後續療法的差異。

同期評論文章提到，越來越多證據支援檢查點抑制劑在上消化道癌症治療中的作用。在食管癌中，Keytruda已獲得美國FDA批准用於CPS≥ 10的鱗癌二線治療，已在試驗中被證明與一線化療聯用可提高腺癌和鱗癌的存活率，Opdivo也已被FDA批准作為鱗癌二線治療，無論 PD-L1表達如何。在早期可治癒癌症中，Opdivo新輔助治療食管和胃食管結合部癌患者也帶來無病生存期翻倍。

隨著CheckMate-649試驗的積極資料發表，晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部癌和食管腺癌的治療方案中，免疫治療一線應用地位將進一步得到支援。期待隨著靶向療法和免疫療法的不斷進步，胃癌和相關上消化道癌症患者能夠獲得更多、更好的治療選擇，延長生命。

參考資料

［1］ Yelena Y Janjigian， et al。， （2021）。 First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric， gastro-oesophageal junction， and oesophageal adenocarcinoma （CheckMate 649）： a randomised， open-label， phase 3 trial。 The Lancet， DOI： https：//doi。org/10。1016/S0140-6736（21）00797-2