雙通路靶點CDK7 研發賽道值得跟進！

文丨藥瘋

5年的時間，首個上市的CDK4/6抑制劑Ibrance，已取得全球銷售額50億美元的成績，隨之而來的除了同類藥物的跟進，還有其周邊靶點的研發崛起，CDK7就是其中之一。憑藉其在細胞週期和轉錄兩方面的作用，以及部分腫瘤細胞中的高表達，現已成為癌症潛在熱門靶點之一。且當前國內的研發熱情處於剛剛起步階段，賽道尚未擁擠，值得立項跟進。

01 細胞週期/轉錄&CDK7的作用

CDK7是CDK家族的成員之一，該靶點既可以啟用其他的CDKs參與調控細胞週期，同時又可以參與轉錄，使得CDK7與其他CDKs相比更為特殊。

細胞週期過程中，CDK7可關聯啟用包括CDK1，CDK2，CDK4和CDK6在內的多個週期蛋白相關激酶。

轉錄過程中，CDK7與其他轉錄因子結合可以磷酸化RNA聚合酶II（RNP2）的S5和S7位點，同時還可以磷酸化並激活CDK9，而CDK9具有促進CTD的S2磷酸化的活性。故，CDK7直接或間接參與調控細胞內轉錄起始及延伸過程，抑制CDK7會抑制CTD的磷酸化從而對轉錄程序產生極大的干擾。

再者，CDK7在多種腫瘤中過表達，如口腔鱗狀細胞癌和三陰性乳腺癌；因此，CDK7被認為是抗腫瘤治療的潛在靶點。

圖1。1 CDK7於細胞週期中的位置（圖片見參考文獻）

02 CDK7結構特點及作用機制

結構上，CDK7-ATP配合物的晶體結構己被確定，與CDK2-ATP複合物結構類似，結構如下圖所示。

圖2。1 CDK7蛋白結構（PDB資料庫）

功能上，CDK7需要活躍的Cyclin H，同時還需要另一種蛋白質（MAT1）形成三元絡合物，進而發揮生理功能。另CDK1和CDK2也被認為是CDK7磷酸化活化的重要因素。

圖2。2 CDK7更具體現生理功能的機制步驟（圖片見參考文獻）

03 全球進入臨床階段的品種

據報道，THZ1是2014年首次報道合成的CDK7特異性的共價小分子抑制劑，同時還是CDK12/13抑制劑；在體內外對不同基因型和表型的腫瘤細胞均具有抑制增殖作用，已被證實在宮頸癌、卵巢癌、膠質瘤等多種癌症中具有抗腫瘤作用。且，另有研究表明THZI可以透過血腦屏障，這使得THZ1可以作為膠質瘤治療的潛在藥物，還可以改變細胞週期分佈，使癌症細胞停滯於G2/M期。基於潛在耐藥性的問題，研究者對其結構進行了大量的最佳化工作。

現下，進入臨床階段的CDK7抑制劑主要有4個品種，分別為CT7001、SY-5609、SY-1365、BTX-A51。CT-7001，開發公司為Imperial College Of Science，是一種小分子藥物，目前該藥物最高研發階段為臨床II期，用於治療實體瘤。SY-5609，開發公司為Syros Pharmaceuticals，是一種小分子藥物，目前該藥物最高研發階段為臨床I期，用於治療乳腺癌、實體瘤和小細胞肺癌；另一個品種SY-1365，同為Syros Pharmaceuticals公司開發，最高研發階段為臨床I期，用於治療卵巢癌、乳腺癌等實體瘤。BTX-A51，開發公司為Biotheryx Inc，為CDK7/CSNK1A1/CDK9抑制劑，最高研發階段為臨床I期，用於治療非霍奇金淋巴瘤和實體瘤。

圖3。1 THZ1 & CT7001化學結構

04 國內CDK7相關專利申請情況

透過對CDK7相關專利進行簡單的搜尋，於我國進行專利申請相關的國外申請人主要有西克拉塞爾有限公司、希洛斯醫藥品股份有限公司、阿根尼克斯股份公司、達納-法伯癌症研究所股份有限公司等。

國內申請人主要有暨南大學、復旦大學附屬腫瘤醫院、中國醫科大學、浙江同源康醫藥股份有限公司、恩瑞生物醫藥科技（上海）有限公司等。

由此不難看出，國內對於CDK7的研究，尤其是抑制劑的開發，尚處於早期階段，非常值得跟進！

參考文獻：

1。Cyclin dependent kinase （CDK） inhibitors as anticancer drugs： Recent advances （2015–2019）。 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 29 （2019）。 doi。org/10。1016/j。bmcl。2019。126637

2。Recent development of CDK inhibitors： An overview of CDK/inhibitor co-crystal structures。 European Journal of Medicinal Chemistry 2019。 doi。org/10。1016/j。ejmech。2019。01。003

3。Targeting cell-cycle machinery in cancer。 Cancer Cell 2021。 doi。org/10。1016/j。ccell。2021。03。010

4。Recent advances in the development of cyclin-dependent kinase 7 inhibitors。 European Journal of Medicinal Chemistry （2019）。 doi。org/10。1016/j。ejmech。2019。111641

5。http：//www。sipop。cn/

6。CNKI部分資訊