如何避免“殺敵一萬，自損八千”？科學家設計一種對抗腫瘤的“蒙面”細胞因子，小鼠實驗表現優秀

罹患癌症是不幸的，但在治療過程中還可能給患者帶來更多的不幸。因為，許多治療藥物會對腫瘤細胞和

健康細胞

無差別攻擊，從而引發各種副作用，導致身體遭受二次傷害。

近些年來，免疫療法已在多種型別的惡性腫瘤治療中取得了巨大成功，給放化療耐藥性癌症患者帶來了新希望。然而，越來越多的證據表明，由於無法充分啟用殺傷性T細胞（CD8+ T細胞），僅一小部分患者能從該療法中受益。

此前一項研究發現，只有不到30%的乳腺癌患者對免疫檢查點抑制劑產生了適度療效。

促炎

細胞因子

是一種可以調節免疫系統對抗癌症的小分子蛋白質。它們的殺手鐧就是啟用CD8+ T細胞。由於細胞因子可以訓練免疫系統殺死腫瘤，這使它們一度成為癌症治療領域的研究熱點。

其中一種非常有希望的細胞因子是

白細胞介素-12

（IL-12）。在過去的研究中，它

已被發現比其他臨床獲批的免疫療法抗腫瘤效力更強

。然而，儘管

IL-12已被發現

30多年，但由於其附帶的嚴重副作用（如肝損傷

）

，導致該療法至今仍未被批准用於臨床。引起副作用的主要原因是IL-12會觸發一系列的炎症反應，從而造成了免疫相關不良事件（irAE）。

此後，科學家們一直在試圖改造IL-12，以使其能在保留強大抗腫瘤效力的同時減少副作用發生。

近日，發表在

《Nature Biomedical Engineering》

上的一項新研究中，來自

芝加哥大學的研究團隊設計了一種蛋白質工程方法，在IL-12到達腫瘤前將其“掩蓋”，即阻斷其傳導活性，使“蒙面”IL-12在到達腫瘤附近時再“露真容”，這樣就可以發揮其強大抗癌效力的同時又防止它對健康細胞和組織造成傷害。

眾所周知，癌細胞增殖非常迅速，並在這一過程中會過度產生一些蛋白酶，以幫助它們入侵附近的健康組織並轉移到身體其他部位；而健康細胞的增殖速度要慢得多，產生的這些蛋白酶也非常少。

在這項新研究中，研究人員剛好利用了這些蛋白酶。為了設計更安全的IL-12，

他們選擇細胞外IL-12Rβ1的細胞因子結合域作為遮蓋物“掩蓋”住IL-12，從而阻斷了通常與免疫細胞結合並激活它們的分子部分。

這個遮蓋物只有在與腫瘤附近的蛋白酶接觸時才會被移除，使IL-12被重新啟用，並完全恢復活性，從而刺激附近的

CD8+ T細胞去攻

擊腫瘤。

研究人員表示，由於IL-12Rβ1天然存在於體內，因此融合蛋白不太可能具有免疫原性，也因此與其他可能的非內源性遮蓋域相比更具優勢。

然後，他們將這些“蒙面”IL-12分子在健康組織、黑色素瘤和乳腺癌患者來源的腫瘤組織中測試，結果證實，

只有在腫瘤組織中“遮蓋物”才可以被移除，從而讓IL-12露出真面目。

因此，“蒙面”IL-12可能會在不損害健康組織和器官的情況下驅動對腫瘤的強大免疫反應。

最後，研究人員透過測量小鼠肝損傷的生物標誌物來檢查“蒙面”IL-12的安全性。他們發現，

在經過數週用“蒙面”IL-12治療的小鼠中，通常與IL-12相關的免疫相關副作用明顯消失，這表明藥物的安全性提高。

”

；而使用免疫檢查點抑制劑治療的治癒率僅為10%。

在乳腺癌小鼠模型中，“蒙面”IL-12導致了90%的治癒率

研究人員表示，下一步計劃是在癌症患者中測試這種修飾後的IL-12。雖然將這一令人鼓舞的進展轉化到臨床還需要時間，但他們相信，一種有希望的癌症新療法即將問世。

在結腸癌小鼠模型中，“蒙面”IL-12顯示出100%的治癒率。

https：//www。nature。com/articles/s41551-022-00888-0