專案合作｜NF-κB抑制劑治療惡液質

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專案概況

1. 專案名稱：

NF-κB抑制劑

2. 適應症：

腫瘤惡液質

3. 專案階段：

PCC，FIC

4. 合作需求：

尋求專案轉讓或者合作開發

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專案亮點

1. 腫瘤惡液質是各自惡性腫瘤患者的主要併發症，主要特點為進行性骨骼肌、脂肪消耗、體重下降。

腫瘤惡液質發病率高，進展期腫瘤約60%~80%可出現惡病質，其中超過20% 惡性腫瘤患者死於惡病質，而50%患者死亡時患有惡病質。

腫瘤惡液質的發生削弱了放化療的效果，縮短生存率，嚴重影響患者的生存質量。

2. 臨床無有效治療手段，市場前景巨大

目前FDA僅批准醋酸甲地孕酮一款藥物治療腫瘤惡液質，皮質醇類藥物雖然可以短期內增強食慾、增加食物攝入但是並不能改善患者的組織消耗和生存率。

ω-3脂肪酸、谷氨醯胺、精氨酸等營養素，非甾體抗炎藥，沙利度胺，己酮可可鹼，受體激動劑，脫氧尿嘧啶及5羥色胺類等臨床效果不明顯或證據不足。

阿拉莫林（僅被日本PMDA批准上市，被FDA和EMA拒絕上市）沒有透過手握力或肌肉耐力評估證明對提高肌肉力量有任何效果，且不能提高癌症惡病質患者的生存時間。

2020年全球癌症惡病質市場價值為22。5億美元，預計到2026年將達到30億美元，預測期內的複合年增長率為4。47%。

3. 清晰的藥物作用機制

腫瘤惡液質發生的機制：

1）腫瘤組織自身，或透過與免疫細胞的相互作用後，可分泌大量的炎症細胞因子，

NFκB啟用是其中的關鍵因素。

2）骨骼肌：TNF-α啟用NF-κB和MAPK訊號通路；IL-6啟用JAK/STAT-3通路、抑制AKT/mTOR訊號通路；NF-κB誘導ROS產生。造成

骨骼肌蛋白降解增加、肌肉蛋白合成減少。

3）脂肪：TNF-α啟用NF-κB和MAPK通路；IL-6啟用AMPKα通路；NF-κB誘導ROS產生。造成

脂肪降解增加、促進脂肪褐化，加劇脂肪消耗。

阻斷NF-κB可有效改善TME中炎症因子的釋放，減少骨骼肌的降解和脂肪的消耗，從而治療腫瘤惡液質。

4. 在體外腫瘤惡液質模型中，有效抑制肌管細胞萎縮和脂肪細胞脂解。

5. 在多種小鼠腫瘤和腫瘤化療引起的惡液質模型中，有效改善小鼠體重下降和攝食量減少等的惡液質症狀，延長生存率，抑制骨骼肌萎縮和脂肪組織消耗。

其藥效與阿拉莫林相當，但在增強肌肉力量方面優於阿拉莫林。

6. 初步的毒理試驗顯示該化合物具有較小的毒副作用：

1）hERG IC50=34。1μM

2）對人肝微粒體酶幾乎無直接抑制作用

3）MTD＞100mpk，安全視窗為20倍

4）各臟器病理檢查未見明顯變化

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研究進展

1。 正在進行臨床前實驗，已獲專利。

2。 在體內實驗中展示有效改善生存率和肌肉力量。

3。 全新小分子，具有FIC潛力。