慢性胃炎伴有胃黏膜結構性改變，後期可發展為胃癌，病因機制複雜

導語：

慢性胃炎

是一種發病率高且病程遷移難愈的慢性疾病，流行病學調查顯示環境內分泌干擾物的攝入與胃癌的

發病呈正相關，

壬基酚作為一種典型的環境內分泌干擾物廣泛

存在於環境中

，主要透過消化道進入人體，研究顯示壬基酚經口進入人體後不易排出體外，並在胃腸道組織中

長期存

在

，但是長期

暴露壬基酚是否會導致胃產生炎症反應鮮有報道，NF-κB/NLRP3訊號通路的啟用是調控炎症反應的一個

重

要機制。

01

慢性胃炎是一種胃黏膜的慢性炎症性疾病，病程遷延難愈，危害較大

1、疾病概述

慢性胃炎

是一種胃黏膜的

慢性炎症性疾病，

常伴有胃黏膜結構性改變，它的發病率高，病程遷延難愈，是生活飲食，宿主，

感染和環境

等因素聯合作用的結果。據報道，世界上有一半以上的人在某種程度患有這種疾病，這表明全世界甚至有數億人可能患有某種形式的

慢性胃炎。

目前普遍認為胃炎朝著“慢性淺表性胃炎→慢性

萎縮性胃

炎

→腸上皮化生→異型增生→胃癌”的方向發展

。慢性胃

炎

從一步進展到下一步的年風險

平均為23%，

研究報道顯示約50%的慢性胃炎患者在一生中會出現某種程度的

萎縮性胃炎

。

內分泌

干擾物

對人體健康的影響已成為全球關注的熱點問題，環境內分泌干擾物是一類進入機體後可發揮擬雌激素作用的

化學物質

，常見的環境內分泌干擾物包括：壬基酚，雙酚A，有機磷農藥等。先前的研究發現BPA發揮的神經毒性和促炎作用可導致豬胃腸神經系統發生改變，

並加重腸道炎症。

研究顯示壬基酚能以時間和

劑量依賴

的方式影響胃上皮AGS細胞週期和凋亡。有研究發現給大鼠灌胃壬基酚後，在腸道中發現了高水平

葡萄糖醛

酸

化

的4-壬基酚，並且4-壬基酚及其葡糖醛

酸苷均

不易排出體外，在胃腸道組織中長期存在。以上研究提示環境內分泌干擾物的攝入可能與胃腸道疾病發生

有一定的關係。

2、壬基酚

壬基酚屬於烷基酚類

合成

化學品家族

，由煉油和焦油中的環狀中間體產生。它在酸性催化劑的存在下由異構壬烯將苯酚烷基化

形成

，最終產物是壬基酚和4-壬基酚的各種異構體以及

痕量2，

4-二壬基苯酚的混合物。

由於其化學結構與17β-雌二醇類似，壬基酚

暴露

後可以透過干擾雌激素受體表達在機體中表現出一般毒性和雌激素毒性，因此也是一種典型的環境內

分泌干擾物。

壬基酚作為一種重要的化工原料

被廣泛

用於

家用和工業產品，

如潤滑油新增劑、洗滌劑、乳化劑和增溶劑的新增劑，並用於聚苯乙烯中以穩定塑膠食品包裝。

在催化劑的作用下，壬基酚和

環

氧乙

烷

發生縮合反應生成壬基酚聚氧乙烯醚（壬基酚EO），其全球產量約為600，000噸，其中我國是壬基酚EO的

消耗大國

，使用量約佔全球年產量的1/6，由於尚未尋找到更為

經濟安全的替代品

，壬基酚EO的生產和使用一直呈指

數級增

長。在全球範圍內，預計到2025年，市場上壬基酚EO的產量將以顯著的速度增長，中國是主要生產地之一。

3、炎症體訊號

（1）NLRP3

炎症

體

訊號是先天免疫的一個

新興支柱

，在胃腸健康和疾病的調節中起著核心作用。未經抑制的炎症

體

活動使慢性炎症持續存在，

這是胃炎、

炎症性腸病、上下消化道癌、非酒精性

脂肪

肝

和肥胖的分子和病理生理基礎。

NLRP3炎症小體是炎症複合體家族

重要成員之

一

，也是目前研究最充分的炎症小體，以複合物中的NLRP3蛋白命名，它由NLRP3感測蛋白、凋亡相關斑點樣蛋白和半胱氨酸蛋白酶-1

前體組

成

。

炎症小體組裝觸發休眠的Pro-caspase-1蛋白水解裂解為

有活性

的Caspase-1，它可以將細胞因子前體Pro-IL-1β和Pro-IL-18分別轉化為成熟具有生物活性形式的IL-1β和IL-18從而參與

活

壬基酚能夠上調

炎症反應。

前

細胞中的炎症因子。以上研究均說明壬基酚暴露會引起組織器官發生炎症反應。雖然大量研究顯示

列腺癌

內分泌干擾物的暴露會啟用NLRP3炎症小體，從而加重

某些環境

和細胞的炎症反應，但是壬基酚對NLRP3

些

組織

的影響尚未見報道。

炎症小

長期以來，NF-κB被認為是一種典型的促

體

，主要基於促炎細胞因子如IL-1β和TNFα對NF-κB的

（2）NF-κB

，以及NF-κB在其他促炎症基因（包括細胞因子、趨化因子和粘附分子）表達中的作用。因此，NF-κB

炎訊號通路

一直是深入研究探索其分子機制和藥理靶向性的焦點，

啟用

顯示了NF-κB活化與胃炎嚴重程度呈正相關。

也有研究顯示給予藥物治療抑制胃組織

途徑

大量的研究

可降低血清炎症因子水平，減輕慢性胃炎胃粘膜的損傷。胃組織中NF-κBp65和IκB蛋白的

NF-κB途

，以及NF-κBmRNA的

徑

，並且隨著壬基酚濃度的增加而增加，以上結果提示壬基酚的干預會啟用胃部的NF-κB訊號通路。

02

瞭解壬基酚對胃炎的影響，以及環境內分泌干擾物對疾病進展的影響

磷酸化形式增加

壬基酚主要透過消化道

表達增加

，因此胃腸可能是透過飲食長期暴露於這種汙染物而受到損害的首批器官之一。目前國內外關於壬

1、壬基酚對胃炎的影響

進入人體

長期暴露能否導致胃發生炎症反應的研究鮮

基

。透過對SD大鼠進行灌胃染毒檢測胃組織病理結構改變，炎症因子釋放情況，NF-κB訊號通路

酚

、NLRP3炎症小體相關蛋白以及IL-1β蛋白和基因的表達。

有報道

探討長期暴露壬基酚是否會導致胃黏膜

相關蛋白

，以及對NF-κB/NLRP3訊號通路的影響。對於胃

初步

的研究有利於明確它的致病機制，從而確定治療靶點進行治療以減少疾病發生，控制疾病的進展。

發生炎症反應

流行病學研究發現人工化合類

致炎因素

內分泌干擾物與胃癌的發生存在密切聯絡，但是也有少部分研究顯示差異不明。TCDD的毒性機制涉及

2、工業化合類環境內分泌干擾物對疾病的影響

（AhR）的啟用，AhR作為配體啟用的轉錄因子

環境

，其調節編碼異生物質代謝酶的一組基因的轉錄，已知的

芳香烴受體

配體是環境汙染物，包括多環芳烴和多氯二噁英。

在胃癌細胞中TCDD可以透過AhR訊號通路發揮

起作用

。而AhR訊號通路的啟用可能透過c-Jun介導調節基質

受體

致癌作用

-9的表達增強胃癌細胞侵襲和遷移。但是也存在相反的研究結果，即TCDD作為AhR的激動劑可以透過在

金屬蛋白

酶

期誘導生長停滯來抑制胃癌

G1-

結語：在

S

發病率最高的一種疾病是慢性胃炎，胃黏膜持續慢性炎症是走向萎縮，化生和異性增生的第一步，也是胃癌發生發展的

細胞的增殖。

。壬基酚中、高劑量組TFF1蛋白表達逐漸減少，說明

消化系統中，

每日暴露4mg/kg以上的壬基酚會對胃組織

有力推動者

。