陣發性睡眠性血紅蛋白尿症的血栓形成-需要重視的問題

血紅蛋白尿見於什麼病

陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（PNH）由於造血幹細胞的磷脂醯肌醇聚糖-A（phosphatidylinositol glycan A，PIG-A）基因突變，導致糖基磷脂醯肌醇（glycosylphosphatidylinositol， GPI）合成障礙，使得細胞膜表面經由GPI錨連的蛋白均缺乏。其中，補體調節蛋白CD55、CD59缺乏使得細胞對補體敏感，發生了血管內溶血、炎症介質活化、遊離血紅蛋白釋放等一系列病理生理變化。溶血，尤其血管內溶血與出凝血系統緊密關聯，而且補體系統與凝血系統亦有很多交織，使得PNH患者處於血栓形成的高危狀態，血栓是PNH主要的致殘和致命原因［1］。既往認為在亞洲人群中PNH的血栓發生率不高，遠低於西方，但隨著PNH的登記與隨訪系統建立，診斷方法敏感性增強，發現結果類似［2，3］。需要增強PNH血栓形成的認識，及時處理。

一、PNH 血栓形成的概況

在西方，PNH 最主要的致死因素是血栓形成，約佔40%-67%［2］，血栓者早期死亡風險極大，相對風險度增加4到15。4倍，（95% CI，9。3–25。4；P<>

PNH克隆規模大者血栓風險高，但是即使PNH克隆規模小到10%，血栓的發生率依然顯著高於正常人［2］。PNH血栓可以出現在任何部位，但多見於腹部和腦部，為何主要發生在此兩個部位，原因不明。20%左右的PNH患者發生多部位的血栓。

目前認為腹部易發生血栓可能原因是活化的中性粒細胞滯留在肝臟的小血管，PNH的CD59-中性粒細胞與同樣易滯留的血小板接觸活化，釋放絲氨酸蛋白酶，增強了區域性的促凝活性濃度［2］。腹部血栓形成中，肝靜脈血栓導致的Budd-Chiari綜合徵最常見。表現為急慢性腹痛（也有無痛型的）、肝功能衰竭，後者常為致死原因。Budd-Chiari綜合徵和腹部血栓者中應常規篩查PNH克隆。

上矢狀竇靜脈血栓形成是PNH神經系統最常發生血栓部位，還能引發出血性梗塞，超過1/3患者因此死亡。矢狀竇，側竇，海綿竇，乙狀竇均可以形成血栓，並致相應神經症狀和體徵：嚴重的頭痛，嘔吐，抽搐，意識水平改變，視乳頭水腫，VI和VII顱神經麻痺。視網膜中央靜脈血栓形成，小腦和顱神經症狀，是乙狀竇血栓形成的症狀。由於神經系統血栓形成後的高致死率，應該迅速進行相關檢查和治療。鑑於常規影像造影劑可能加重溶血和神經毒性，建議使用磁共振成像檢查［2］。

真皮血管栓塞後可導致疼痛性面板脫色，少數情況下發生大面積面板的紫癜、壞死和潰瘍形成。腸壁血管栓塞可致腸壞死。腸繫膜血管栓塞引發的劇烈疼痛與查體結果很不一致。十二指腸血管栓塞引起乳頭狀內皮增生、潰瘍和第三段腸管團快形成。腎靜脈和動脈血栓形成較少見，一旦發生則損傷腎功能［2］。

四肢深靜脈血栓多在下肢，佔了PNH患者的約三分之一。肺血管血栓並不總是以栓子或下肢深靜脈血栓脫落的形式表現，許多是在肺血管原位形成的小血栓，常不易被發現。以中風首發的PNH中，一半是動脈血栓形成。PNH的動脈血栓發生率也高於常人，多發生在腦動脈和冠狀動脈［2］。

發生了不易解釋血栓並有以下情況，應檢測PNH克隆：年輕，非常見部位血栓（如腹部、腦部靜脈，真皮靜脈），合併溶血或血細胞減少［2］。乳酸脫氫酶（LDH）正常者也要進行PNH克隆篩查，因為若PNH克隆以II型細胞為主，則溶血不顯著；大量輸注正常紅細胞後，LDH水平不會高；有時僅很小的PNH克隆也會發生血栓。

二、PNH 血栓形成的可能機制

PNH血栓形成機制複雜，可能與以下因素有關：血小板活化、補體介導的血管內溶血、NO消耗過多而合成不足、纖溶系統受損、炎症介質等，這些都參與導致了PNH的血栓高發，在一個血栓事件中，常有多個因素參與。

1 血小板活化

血小板缺乏CD55，可以透過其α顆粒中的H因子彌補，但是CD59的缺乏使血小板對補體攻擊易感，並且導致血小板活化。補體易感導致血小板下降，同時補體膜攻擊複合物（membrane attack complex， MAC）使血小板啟用依賴的蛋白增加，血小板凋亡或破壞後釋放微顆粒、小囊泡，裡面含有大量的促凝物質。血小板活化導致了凝血酶的生成， 增加了靜脈和動脈凝血酶誘發血小板聚集的敏感性和血栓的風險。當然，血小板微顆粒中也有抗凝成分，所以單純評價微顆粒不一定能發現與PNH血栓風險間有顯著關聯。活化的血小板與中性粒細胞之間相互作用，釋放絲氨酸激酶和核小體，透過凝血因子X因子和組織因子途徑進一步促進血栓形成。血小板自身正反饋式活化。當然還有PNH中其他因素參與了血小板活化：NO消耗、遊離血紅蛋白直接作用血小板、活性氧水平增高、內皮功能損傷和凝血酶活化。

PNH患者的血小板減少不能簡單的認為是造血功能衰竭所致， 血小板突然下降、靜息血小板減少常提示有血栓或者亞臨床的血栓形成。PNH脾大可能是Budd-Chiari綜合徵或者肝臟小血栓的結果。

2 血管內溶血

PNH血栓事件增加了PNH溶血的發生，而血管內溶血也是促進血栓形成的主要因素。血管內溶血釋放的遊離血紅蛋白和NO消耗，活化了血小板，促進血小板聚集。詳細機制見表1［2］。

表1 血管內溶血引發血栓形成可能機制

1遊離血紅蛋白釋放

血小板活化

血栓（性）靜脈炎

NO消耗並導致：

血管縮窄

血小板活化、聚集

細胞粘附分子表達增加

促凝蛋白分泌

缺血再灌注損傷

炎症標誌物增加

內皮細胞增殖

因子XIII活化

凝血酶-抗凝血酶複合物和纖維蛋白裂解產物的水平增加

ADAMTS13活性受抑

內皮細胞直接損傷

內皮細胞活化，釋放微顆粒

組織因子水平增高

活性氧水平增高

2精氨酸酶釋放，加劇NO消耗

3釋放促凝的紅細胞微顆粒

3 溶血外的其他因素

補體系統活化，進一步與凝血系統相作用，也參與了PNH的血栓形成。有些GPI相錨連的抗凝分子，在PNH中發生了缺失：尿激酶型纖溶酶原啟用物受體（CD87）、硫酸乙醯肝素、組織因子途徑抑制物、蛋白激酶-3。補體C5a增加炎症性細胞因子、下調ADAMTS13活性。PNH中性粒細胞和單核細胞產生組織因子和Ⅰ型纖溶酶原啟用物抑制因子促進了血栓形成。蛋白S水平下降、蛋白C抵抗，補體系統啟用凝血酶，對血栓形成也有作用。

三、PNH 血栓的治療

PNH多合併有造血功能衰竭——血小板減少，所以血栓形成後，在抗凝、溶栓與出血之間需要權衡利弊。血栓形成的急性期用藥首先考慮肝素或低分子量肝素，抗X因子活性0。5-1。0。隨後使用維生素K依賴性凝血因子的拮抗劑。 肝素治療的早期因肝素濃度低會出現溶血加劇，這是因為低濃度肝素活化了補體替代途徑，但是隨著濃度上升，高濃度肝素抑制補體活化，可能抑制環節是C5b-9。但也有肝素引發肝素相關性血小板減少和促發血栓報道，有鑑於此，戊聚糖（ fondaparinux，磺達肝素）可能是更安全的選擇。

預防性抗凝治療的利弊，需要在出血和血栓間均衡。值得注意的是兩點：1 在預防性抗凝情況下，仍會有再次血栓發生；2無研究表明阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物有預防作用，反而可能導致出血的風險。

Eculizumab——針對補體C5的單克隆抗體，能很好的抑制PNH中補體系統活化、控制溶血及血栓的發生，使血栓發生率下降了81。8%，96。4%的患者不再發生血栓［7］。前述許多PNH中升高的誘發血栓的因子在eculizumab治療均顯著下降［2］。

異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）對PNH——造血幹細胞克隆性疾病而言，是目前惟一治癒的方法。但在eculizumab取得與正常人群相當的生存期，對照移植較高的相關死亡率，eculizumab時代是否能需要allo-HSCT治療PNH被提出了疑問。PNH的allo-HSCT 通常推遲到疾病進展發生危及生命的併發症，如血栓和重型再障（SAA）時進 行。在使用eculizumab 治療PNH前，1978年至2008年，EBMT登記處記錄了211例移植的PNH，法國血液學會記錄了402非移植PNH資料。比較發生血栓或SAA後，使用移值或非移植手段治療後患者的總體生存率（OS）。根據併發症的嚴重性、患者年齡、年代、診斷時間與併發症的間隔，兩組人群進行配對比較。非移植組中位隨訪時間7年，5年的OS 是83%； 移植組中位隨訪5年，5年的OS是68%［血栓者54%， SAA者69%， 反覆溶血者（無血栓和再障）86% ］，血栓是影響移植結果的負性因素 （p=0。03）。選擇了24對移植/非移植病例對照，移植者OS差 （p=0。007， HR=10。0 ［95%CI， 1。3 – 78。1］）。141例達到SAA者中， 99例適合配對分析，119例達SAA移植者中100例適合配對分析，最後選擇了30對移植/非移植病例對照。移植者OS差，但是未達到統計學差異［p=0。06， HR=4。0 （0。9–18。9）］［8］。分析顯示對於出現血栓的PNH，Allo-HSCT可能不是一個好的治療選擇。在 eculizumab時代，這個結論對於幫助醫生決定對PNH患者，尤其是伴血栓的PNH，是否選擇Allo-HSCT很有參考價值。

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