COPANLISIB可能是PIK3CA 突變癌症的可行治療選擇

美國國家癌症研究所——治療選擇的分子分析 （NCI-MATCH） 是一個與腫瘤無關的平臺，它根據匹配的基因組改變招募患者。Copanlisib 是一種 α 和 δ 異構體特異性磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K） 抑制劑。由 ECOG-ACRIN 進行的 NCI-MATCH 研究的 Arm Z1F 達到了 copanlisib 的主要終點，在晚期難治性環境中選擇 PIK3CA 突變癌症顯示出有希望的臨床活性。該研究結果由位於美國德克薩斯州休斯頓的德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心的 Senthil Damodaran 博士及其同事發表在《臨床腫瘤學雜誌》上。

PIK3CA突變經常在多種癌症中觀察到，包括乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌和結腸癌。然而，由於缺乏抑制劑的選擇性和劑量限制性毒性，靶向PIK3CA受到了阻礙。PIK3CA突變也非常異質，它們的致癌性取決於基因中突變的位置。PIK3CA突變通常與其他通路改變（例如KRAS）共存，這會影響臨床反應。

alpelisib 是一種 α 選擇性 PI3K 抑制劑，最近被美國食品和藥物管理局 （FDA） 批准與氟維司群聯合用於PIK3CA突變、激素受體陽性、轉移性乳腺癌。Copanlisib 已被 FDA 批准用於治療已接受至少兩種先前全身治療的複發性濾泡性淋巴瘤成年患者。

NCI-MATCH 於 2015 年推出，是一項針對難治性癌症患者的訊號發現、分子匹配研究。主要目的是確定晚期癌症患者是否會從根據腫瘤分子譜選擇的治療中獲得臨床益處，而不考慮組織學。具有可操作的感興趣的分子改變的患者在獨立的子方案中接受匹配的治療。子方案 Z1F 評估了 copanlisib，一種 α 和 δ 異構體特異性 PI3K 抑制劑，用於PIK3CA突變的癌症患者，無論PTEN缺失。

患者在第 1、8 和 15 天每週一次靜脈注射 copanlisib 60 mg，以 28 天為一個週期，直至疾病進展或出現毒性。排除了具有KRAS突變、HER2陽性乳腺癌和淋巴瘤的患者。未控制的 I 型或 II 型糖尿病患者（HbA1c > 8。5%）和既往接受過 copanlisib 或其他 PI3K、Akt 或 mTOR 抑制劑的患者被排除在外。主要終點是集中評估的客觀反應率（ORR）。次要終點包括無進展生存期、6個月無進展生存期和總生存期。

總共有 35 名患者入組，25 名患者被納入方案預先指定的主要療效分析。納入了多種組織學，其中婦科（6 名患者）和胃腸道（6 名患者）是比較常見的。大多數患者（68%）接受了至少 3 線的先前治療。常見的同時發生突變是TP53、PTEN和ARID1A。基因組改變的中位數為 3（範圍，1-9），9 名患者的腫瘤中有 ≥ 4 個基因組改變。

ORR 為 16%（25 名患者中有 4 名，90% 置信區間為 6 至 33），p = 0。0341，無效率為 5%。臨床獲益率（定義為完全緩解、部分緩解或疾病穩定至少 6 個月）為 36%（25 人中有 9 人，90% CI 20 至 54）。方案終止的最常見原因是 17 名患者 （68%） 的疾病進展。

觀察到的 3/4 級毒性與報告的 PI3K 通路抑制毒性一致，根據 CTCAE v5。0，16 名患者 （53%） 具有 3 級毒性，1 名患者 （3%） 具有 4 級毒性。最常見的毒性包括高血糖、疲勞、腹瀉、高血壓和噁心。

作者評論說，考慮到觀察到的臨床活性，PI3K 抑制劑可能是粘液樣脂肪肉瘤患者的潛在靶向治療選擇。此外，考慮到 copanlisib 在成釉細胞瘤中的長期臨床活性，儘管存在BRAF驅動突變，但這些罕見腫瘤中的 PI3K 抑制可能具有臨床意義。copanlisib 在同時存在PIK3CA突變和ARID1A缺失的患者中的臨床活性導致了一項對 PI3K 抑制劑在同時存在PIK3CA和ARID1A突變的患者中的研究。在研究中觀察到共存PTEN患者的腫瘤反應延長損失表明，與 PI3Kα 特異性抑制劑相比，copanlisib的臨床活性不受PTEN損失的限制。

作者得出的結論是，該研究達到了其主要終點，ORR 為 16%，copanlisib 在難治性環境中的特定 PIK3CA 突變癌症中顯示出臨床活性。有必要進一步研究合理組合中的 copanlisib。