Nautre丨催產素可以提前塑造母性行為

社會互動，如結對紐帶的形成和孩子的養育，是動物和人類的本能，母性行為被認為是天生的或在交配後誘導的，然而，也可以從經驗中獲得。在靈長類動物中，包括人類在內，非親生父母可以在觀察有經驗的照顧者下學會照看孩子。進化上古老的荷爾蒙—催產素是母體行為的重要分子訊號。在哺乳動物中，下丘腦釋放的催產素與分娩和哺乳有關。催產素也在大腦中起作用，增加社會資訊的顯著性，並使小鼠共同照顧幼崽現象。但是其中的神經機制一直以來都不太清楚。

8月11日，紐約大學格羅斯曼醫學院的研究人員在

《Nature》

上發表了題為

“Oxytocin neurons enable social transmission of maternal behaviour”

的研究論文。這項研究表明，

從未交配和生育過的雌鼠（處女鼠）在觀察另一隻帶崽雌鼠的育幼行為之後，可以完成同樣的養育任務。這種學習會導致處女鼠大腦中產生催產素，這甚至為它們在生物化學上提前塑造了母性行為。

連續數天的行為監控

研究人員將處女鼠與帶崽母鼠、幼鼠關在一起飼養。這些處女鼠開始模仿母鼠的行為，將幼仔聚集到巢中（這裡說的取回行為）

。

為了檢查導致處女鼠母性行為的行為事件和神經活動模式，研究人員建立了一個系統，在母鼠、幼崽和處女鼠同居的籠子中進行為期數天的行為和神經活動監測

（圖1A）

。該系統由一架空攝像機（白天）和紅外光（夜間）成像，與超聲波音訊記錄和用於神經記錄的放大器同步，構建了行為圖，並量化了特定行為的頻率和持續時間（例如，自發取回幼崽和呆在巢裡的時間；圖1B）。

線上下檢查了每天取回幼崽的情況，以確定處女鼠何時開始對幼崽的呼喚做出可靠的反應

（圖1B，C）

。研究人員發現，母鼠的存在加速了處女鼠共同照顧幼崽的行為。與母鼠和幼崽同住的處女在合住的第二天就開始取回幼崽，早於單獨跟幼崽同住的處女鼠

（圖1c，d）

。幼崽的取回最初不是由處女鼠實施的，而是母鼠，無論幼崽多大，母鼠都會取回幼崽。處女鼠開始在巢中與幼崽共度時光

（圖1b，e）

，進入巢穴的處女鼠越多，處女鼠照顧幼崽的越有可能在第1天出現

（圖1f）

。

要知道，在這實驗之前，處女鼠甚至會對幼崽進行毆打。

母鼠PVN的活動

為了確定母鼠如何導致處女鼠照顧幼崽的行為，研究人員分析了每個籠子4天觀察時間的影片，其中觀察到一些母鼠和處女鼠不尋常的互動。首先，母鼠試圖把處女鼠和幼崽趕到窩裡。如果處女離開巢穴，母親會護送或者說“牧”她回來

（圖1g-j）

。“牧”這種行為從幾個小時到幾天開始出現，這種行為不同於攻擊；母鼠並不阻止處女鼠和幼崽接觸，而是鼓勵處女鼠進入並留在巢穴中。這種行為在同居的幾天中發生了成百上千次（圖1J），其頻率與第一天處女鼠取回幼崽相關

（圖1K）

。

研究人員假設同居會誘導催產素啟用，進一步導致處女鼠照顧幼崽的行為。使用與抑制性G蛋白受體（DREADDi）偶聯的藥物專門啟用的受體來沉默PVN催產素神經元（OT-PVN細胞），並發現同居處女鼠的取回行為開始延遲

（圖2A）

。然而，在處女開始取回之後，OT-PVN細胞的沉默幾乎沒有效果。

為了研究了啟用原始PVN和OT-PVN細胞的相互作用。作者們在同居期間對處女鼠PVN進行了單個單元記錄，包括光學識別表達視紫紅質2通道的OT-PVN單元（圖2B，n=17個處女，541個PVN單元，21個OT-PVN單元），用共同配準的微型計算機斷層掃描（μCT）和磁共振成像

（圖2B）

定位電極。在取回測試或其他母鼠-幼崽相互作用期間，一些單元被離線記錄。處女鼠PVN和OT-PVN單位被放牧行為啟用，或一開始進入巢穴就被啟用，較少的啟用是來自追逐的母鼠、進入空巢或是幼崽的叫聲

（圖2C-j）

。

母性行為的社會傳遞

研究還發現，在看到母鼠自發取回幼崽後，處女鼠的PVN活性增加。

大約每隔兩個小時，母鼠就會跳下來一次，然後把幼崽帶回來，有時會把幼崽帶到處女鼠身邊

（圖3a）

。值得注意的是，儘管處女鼠沒有直接參與取回，但母鼠取回的行為引起了處女鼠PVN的反應

（圖3b，c）

。處女鼠的一些PVN和OT-PVN單位對“牧”和母鼠取回都有反應，但群體反應是幫助母鼠照顧幼崽的行為

（圖3D）

。透過對單元記錄之間的交叉相關性分析，發現OT-PVN細胞對在放牧、歸巢和母鼠取回更相關

（擴充套件資料圖7D，e）

。這些資料表明，這些經歷激活了催產素神經元，確保新父母能夠適應嬰兒的需要。

此外，處女鼠看著母鼠照顧幼崽，會促使它們替代母鼠去照顧幼崽。研究人員在非共居處女鼠中，連續四天對有處女鼠在場的母鼠進行了10次取回測試（總共40次母鼠取回）。大約30分鐘後評估處女鼠的取回行為。發現，在觀察到母鼠取回後，處女鼠的取回行為開始增加（圖3e-g，無障礙：在40次母體示範後11/15只處女開始取回）。

為了測試這種取回行為的傳遞是否涉及肢體接觸，因此在處女鼠和母鼠中間插入一道透明的柵欄。透明屏障後的大多數處女鼠依然學會了取回（圖3F，g，透明：12/19個取回）。因此，視覺輸入是必需的，因為大多數在不透明屏障後面的處女鼠沒有學會取回幼崽（圖3F，g，不透明：2/18個處女取回）。催產素訊號也很重要，因為催產素受體（OXTR）-基因敲除（knockout， KO）的處女鼠，在透過透明屏障觀察母鼠取回後並未開始取回（圖3F，g，OXTR-KO：3/10處女鼠學會取回，P=0。1）。

非合住處女鼠的取回學習速率比合住處女慢(圖1C)，可能是由於PVN和OT-PVN相互作用的反應的異質性，使得在合住期間的經歷更有效地激活了中樞催產素系統

。

透過基於注射假型狂犬病的單突觸逆行追蹤，識別催產素神經元的視覺輸入，發現了來自同側上丘內側淺層的投影（SSc→PVN），參與視覺處理。

光遺傳SSc→PVN刺激可以取代暴露在不透明屏障後面的非共居處女鼠的視覺體驗

（ChR2-Venus：4/5處女鼠取回；對照：1/6處女鼠取回）。處女鼠和巢中的母鼠或幼崽之間的互動可能會喚醒的PVN輸入，而母鼠母性行為的展示可能會導致中樞視覺反應。這些結果提出了一種電路模型，透過該模型，來自社會經驗的感覺輸入會聚在一起，啟用催產素神經元，並可能啟用其他型別的下丘腦細胞，從而實現照顧幼崽的行為。

在觀察測試期間，母鼠取回激活了非共居處女鼠的PVN神經元，即使處女鼠與母鼠或幼崽沒有肢體接觸

（圖3H-j）

。處女鼠在觀察母鼠取回的過程中，自己的細胞也被激活了（圖3H，I；左，15/65個PVN單元活動增加；右，15/41個神經單元活動增加）。在觀察的第一天，PVN活動的增加比最後一天更高

（圖3J）

，並且只在那些最終開始取回的非共居處女鼠中升高（圖3J）。因此，

這表明，母性行為會透過母鼠的表現傳遞給其他雌性，有時在視覺上，透過包括催產素細胞在內的原始PVN神經元的進行募集。

PVN活性與皮質可塑性

一種重要的母性神經適應發生在左聽覺皮層，它受催產素調節以放大對幼崽緊急呼叫的反應，以促進取回。結果表明，雖然原始PVN不會直接響應幼崽的呼喚，但當被遺棄的幼崽發出求救訊號時，處女鼠的原始PVN和OT-PVN神經元在共同居住期間會被特定的事件募集。這種經歷會自然地將求救訊號與PVN啟用、催產素訊號在處女鼠的大腦區域中配對，包括對處理發聲非常重要的區域，如左側聽覺皮質。

用單位記錄法和纖維測光法對處女鼠左側聽覺皮層和PVN進行了記錄，在一組處女鼠的左聽覺皮質植入四極管，讓它們與經驗豐富的母鼠和幼崽同住4天，每天測試取回情況。正如預期的那樣，每隻處女鼠在共住期間到取回開始時，對回放幼崽叫聲的單個單位反應都有所增加。

在第二組野生型共居處女鼠中也得到了類似的結果，透過測定GCaMP6s在左側聽覺皮質中的表達和纖維光度測定

（圖4A-C）

。研究人員發現取回開始的前一天光度訊號就逐漸增加（圖4b，c；P=0。003，n=3）。取回開始24小時後的反應減少，這可能反映了皮層活性的進一步細化，透過穩態機制或抑制可塑性，防止呼叫敏感集合形成後的過度興奮。

接下來，研究人員測試了非同居的處女鼠的PVN活動皮層與幼鼠呼喚反應之間的關係。採用的是以試驗為基礎的取回測試和觀察性測試的結構。在觀察性測試期間中，處女鼠PVN峰電位短暫增加，並伴隨著對幼鼠叫聲皮層反應的增強

（圖4e）

。甚至在處女鼠開始取回幼崽之前，單次試驗的PVN活動與幼崽叫喚誘發的皮層反應相關

（圖4F）

。

假設，這種與幼崽叫聲配對的幾個元件可以持久地增強皮層反應，那麼將來處女鼠做媽的時候就會對幼崽的呼喊作出迅速反應。

研究人員又測試了幼崽取回行為是否需處女鼠的PVN向左側聽覺皮質傳遞訊號，在透過透明屏障觀察母鼠取回期間，對PVN→聽覺皮層投射進行光度測量

（圖4G-I）

。表明，觀察過取回行為的處女鼠在開始取回的的時候，PVN→聽覺皮層投射被啟用

（圖4H，I）

。相比之下，在沒有在觀察取回行為的處女鼠中，PVN→聽覺皮層投射沒有顯著啟用（圖4H，I，非學習者，P=0。50）。

最後，為了研究了PVN→聽覺皮層輸入是否涉及催產素訊號。研究人員在透明屏障觀察測試前，將選擇性催產素受體拮抗劑（OTA）注入處女鼠左側聽皮層，阻止處女鼠學習取回，結果發現PVN→聽覺皮層輸入確實設計催產素（圖4J，生理鹽水，7/9處女鼠取回；OTA，2/10處女鼠取回）。

結語

在該研究中，研究人員構建了一個整合系統，將連續幾天的錄影與音訊和神經活動監測相結合，透過回放影片觀察發現，

有經驗的母親會把處女鼠趕向幼崽

，而不是趕進空巢。

確保幼崽受到至少一名共同照顧者的保護

。處女鼠還可以學習母鼠如何取回幼崽，而這種社會學習依賴於視覺輸入，研究人員確定了從上丘視覺層到催產素神經元的直接投影。

當處女鼠自己有窩時，這些在同居期間獲得的寶貴的育兒經驗可能會提高早期母體護理的質量。社會傳播的父母行為將有助於動物的生存繁衍。

另外有人提出一種假設，是否應該嘗試對虐待兒童的父母進行催產素治療，這種想法的實現還在進一步的研究中。

原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03814-7

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