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乙肝今後藥物靶點,轉錄活性模板,對cccDNA報以更多好奇心

2021-08-24由 小番健康 發表于 農業

病毒有染色體嗎

藥物靶點指什麼?顧名思義,從專業性角度,指藥物在體內的作用結合位點,新藥研發最初就是尋找和確定靶點!

從現有證據來看,乙肝病毒複製可以得到控制,但還無法實現永久性治癒。這裡面最重要原因是,老機制藥物與新機制藥物(除了IFN-α),都還沒有可以靶向轉錄活性模板,並分解乙肝病毒轉錄本。所以,今後科學家越來越多將視HBV的轉錄活性模板作為新藥物靶點。

乙肝今後藥物靶點,轉錄活性模板,對cccDNA報以更多好奇心

乙肝今後藥物靶點,轉錄活性模板,對cccDNA報以更多好奇心

目前,已有一些利用允許cccDNA介導的複製真實感染模型,確定了許多候選藥物。這些候選藥物包括可以抑制轉錄或者是影響現有乙肝病毒轉錄本穩定性設計的。讓我們深入瞭解一下,長期讓科學界“頭疼”的乙肝病毒轉錄模板:cccDNA。

乙肝的慢性化主要是取決於兩種病毒庫持續存在,即附加型cccDNA與整合體。當感染乙肝病毒後,病毒粒子中的rcDNA被輸入至細胞核。rcDNA是如何轉化成為cccDNA的,目前科學界還不清楚,但主流觀點認為這可能只需要宿主的DNA修復機制就能夠做到。

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轉換需要多個步驟,包括從rcDNA中去除病毒聚合酶,從無蛋白rcDNA的正鏈中去除RNA引物區域,從負鏈中去除冗餘序列,兩條鏈的DNA延伸,最後連線所有DNA末端。根據以往科研資料,cccDNA的合成可能只依賴於宿主機制,需要多種核蛋白與酶的協調作用,當然這還需要進一步表徵。

和rcDNA不同的地方是,約有10%的核衣殼中的dslDNA可以輸入到細胞核中,來形成包含16個核苷酸的冗餘插入的cccDNA,它可能透過同源重組恢復為野生型cccDNA。像是這種情況,最早是在乙肝病毒感染的鴨子模型(DHBV)中觀察到。或者是,dslDNA可以整合到攜帶雙鏈DNA斷裂的宿主基因組之中。在DHBV模型和乙肝病毒感染土撥鼠模型(WHV)中,既往研究人員觀察到,這些整合事件以每103-104個肝細胞1次整合的速度發生。

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和cccDNA不同的是,乙肝病毒整合體隨機分佈在所有染色體之上,並在細胞有絲分裂期間表現出穩定性,由於快速生長的鴨肝細胞和感染後分裂的HepG2NTCP 細胞中的整合頻率並未下降。pgRNA、前核與亞基因組(preS、S 和 X)RNA,都是從cccDNA轉錄而來,然而整合的DNA無法產生3。5千鹼基 pgRNA與precore mRNA。即便如此,preS與S轉錄本都是由整合的DNA表達。

肝細胞中的兩種穩定DNA模板,都可以組成型轉錄。“HBV微染色體”的結構,由一個cccDNA模板和乙肝病毒核心抗原(HBcAg)、組蛋白(H3和H4)和多種宿主蛋白偶聯形成。這種最小複合物,在體外重組並曾經被科學家用電子顯微鏡觀察到。

乙肝今後藥物靶點,轉錄活性模板,對cccDNA報以更多好奇心

小番健康結語:以上都是在介紹慢性乙肝藥物開發領域難點和未來可能方向,乙肝病毒cccDNA的永續性和穩定性,依然令科學界短期內無法實現永久治癒HBV。如果現有任何一種藥物化學設計機理是指向轉錄活性模板,都可以看作是針對乙肝病毒複雜生命週期的新型作用機制藥物。