TRPC4是大腦內部感應溫度和維持體溫的關鍵分子

點評 | 胡志安

（陸軍軍醫大學腦與智慧研究院）

、徐天樂

（上海交通大學）

維持體溫恆定是哺乳動物正常生存和高效進行各項生命活動的必要條件，受到了大腦精細的神經調控。已知下丘腦體溫調節中心視前區POA透過

外部溫度變化驅動的前饋調節機制

和

內部溫度變化驅動的反饋調節機制

，實時監測機體內外部溫度的變化，控制外周熱效應器官工作，最終使得體溫穩定在恆定區間。關於前饋調節機制的研究已經取得很大進展

【1,2】

，詳細請參見沈偉等在Sci China Life Sci雜誌上的總結

【3】

。

例如，沈偉實驗室早期曾鑑定出POA響應外界環境溫度，並維持體溫和調節外周效應器官的關鍵神經環路（Proc Natl Acad Sci 2017；Science Advances 2020），曾被PNAS雜誌社評為重要的里程碑式的創新工作

【4】

。

相對於前饋調節機制，反饋調節機制的研究還存在諸多空白。另外，更重要的是，可以調節體溫的關鍵分子靶點仍然缺乏。

於是，沈偉團隊從2015年開始探索體溫調節的反饋調節機制。雖然早期研究者發現使用迴圈水等改變下丘腦視前區POA的溫度會引起反饋性體溫調節

【5-10】

。但由於應用於大動物的迴圈水等變溫器無法直接應用在小鼠這一遺傳資源豐富的動物模型上，限制了人們去鑑定大腦感受內部溫度的關鍵分子和揭示反饋性體溫調節的神經機制。

2022年12月6日，上海科技大學（上科大）生命科學與技術學院

沈偉

教授、上科大免疫化學研究所

楊文

助理研究員與成都醫學院體溫與炎症四川省高校重點實驗室

張潔

教授合作在

Neuron

線上發表題為

Hypothalamicwarm-sensitiveneuronsrequireTRPC4channelfordetectinginternalwarmthandregulatingbodytemperatureinmice

的研究論文。研究發現，

大腦內部溫度感受器——熱敏神經元，依賴於TRPC4離子通道感應內部溫度和維持體溫，並且可能是調節體溫的新型分子靶點。

“小鼠樂園”示意圖。綠色植物示意TRPC4離子通道，洞穴示意大腦皮層。

在本研究中，研究人員巧妙利用鐳射的熱效應制作出適用於小鼠模型的大腦控溫裝置，該裝置能夠在小鼠自由活動狀態下精準改變並測定大腦內部溫度。隨後，研究人員使用該裝置證實了小鼠大腦中存在感應腦內高溫的內部溫度感受器，可反饋性降低核心體溫。作者進一步繪製了POA各亞區神經元受光熱刺激降低體溫的“降溫地圖”。

為了尋找介導內部溫度感受的分子，作者對王同飛等已發表的單細胞RNA測序資料進行重新分析

【11】

，篩選出一些可能參與大腦內部溫度感受的TRP離子通道。最後，透過基因敲除、RNA干擾、電生理等手段發現了瞬態受體電位經典離子通道成員4 （Transient Receptor Potential Cation Channel， Subfamily C，Member 4，

TRPC4

） 介導了POA亞區——內側視前區（MPA）的抑制型熱敏神經元感受溫度、設定體溫、抵抗高溫和發燒等關鍵過程，是重要的體溫調節分子。

為了探究TRPC4是否可能成為操控體溫的分子靶標，為臨床低體溫療法和拮抗體溫調節疾病，如熱休克、中樞性發熱等提供新型藥靶，作者進一步利用TRPC4的激動劑和抑制劑研究其對體溫的影響。作者發現這些藥劑可雙向調節體溫，這使得TRPC4可能成為潛在的操控體溫的新型藥物靶點。

TRPC4介導溫度內部感應和體溫下降。473-nm藍色鐳射加熱MPA（POA亞區），會引起區域性腦溫升高並導致體溫反饋性下降。這主要是由MPA的熱敏感神經元啟用所引起的效應，其中TRPC4在MPA抑制性熱敏神經元中介導此效應是必要的。TRPC4敲除或敲低將顯著影響熱敏神經元的熱敏感性，同時還影響基礎體溫設定、降低熱防禦能力和加重發燒。而加熱或激動劑啟用TRPC4則會增加抑制性熱敏神經元的熱敏性，透過降低棕色脂肪產熱和減少活動度促使體溫下降，且對於發燒也具有抑制作用。

綜上，本研究發現了：

1）大腦內部溫度感應的關鍵分子TRPC4；2）TRPC4介導了MPA腦區抑制型熱敏神經元（MPA GABAergic WSNs）的溫度感應和對體溫的調節作用；3）靶向TRPC4可以調節體溫。

上科大生命科學與技術學院沈偉教授、上科大免疫化學研究所楊文助理研究員以及成都醫學院體溫與炎症四川省高校重點實驗室張潔教授為本研究的共同通訊作者。沈偉課題組2017級博士生周倩（現為上海科技大學博士後）、2017級博士生付昕（現為清華大學博士後）以及成都醫學院體溫與炎症四川省高校重點實驗室胥建輝助理研究員為本文的共同第一作者。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.11.008

專家點評

胡志安

（陸軍軍醫大學腦與智慧研究院教授）

和睡眠類似，相對恆定的體溫是人體正常生存和高效進行各項生命活動的必要條件之一。作為機體穩態的重要方面，體溫的維持是受神經系統嚴格調控的。大腦作為機體的最高“指揮部”，其自身溫度的相對恆定對於機體高效運轉也是至關重要的。在早期的體溫調控研究中，研究者就發現加熱下丘腦視前區（POA）會導致低體溫

【2】

。下丘腦POA區域的神經元不僅負責體溫調節，同時也負責控制機體其它多種穩態（如睡眠等）

【12-14】

。如何特異性標記出體溫反饋調節細胞亞型和分子基礎是體溫調節領域的重要問題。令人遺憾的是，多年來POA傳導大腦內部溫度變化的細胞和分子制仍未被清楚解析。

上海科技大學的沈偉團隊聯合上科大免化所楊文助理研究員、成都醫學院張潔教授等，巧妙運用鐳射加熱效應，精準改變小鼠清醒和自由活動狀態下的大腦內部溫度，發現了大腦內部溫度變化與核心體溫的變化規律。進一步地，研究團隊利用生信分析工具，對已發表文獻中的測序資料進行重新分析，再結合基因敲除/細胞特異性敲降、藥理學啟用/抑制的手段，首次鑑定出TRPC4是下丘腦POA亞區內側視前區（MPA）內抑制型熱敏神經元負責傳導大腦內部溫度訊號的關鍵分子。

該研究中所發現的參與溫度調控的TRPC4和TRPC4表達神經元，對進一步理解體溫調控機理和臨床操控體溫具有重要的理論和臨床應用價值。一方面，為“人體體溫為何穩定在37℃”這一未解之謎提供了重要線索。另一方面，為未來可能操控體溫和治療肥胖等臨床問題提供了重要的潛在靶點。

該研究的未來方向是進一步闡明溫度升高導致MPA內部抑制型熱敏神經元TRPC4啟用的上游細胞和分子通路。一旦系統闡明瞭溫度訊號的傳導機制，將推動體溫調控神經機制達到新高度。

專家點評

徐天樂（

上海交通大學特聘教授）

人體內環境穩態是醫學特別是生理學的一個重要範疇，內環境理化指標包括溫度、pH、滲透壓、化學組成等，從機體穩態的建立、保持與破壞來研究人體生理活動與疾病發生，也是當代醫學的一個重要分支。體溫調節系統與其它穩態系統類似，體溫的維持需要感受器，效應器和反饋調節三個部分。對溫度感應受體的研究曾獲得2021年的諾貝爾生理學或醫學獎。除受體研究外，許多研究人員致力於解析體溫調節的精細神經機制，根據大量實驗證據揭示的下丘腦視前區POA參與體溫調節的前饋機制，建立了體溫前饋調節工作模型

【2】

。這些體溫調節模型能有效解釋機體如何在外界環境的冷熱變化中保持體溫恆定。然而，當環境溫度不變，人體發燒、熱休克或者鍛鍊的過程中，大腦內部溫度會上升2-4 ℃

】

。那麼，大腦究竟是透過何種機制感應內部溫度？如何透過負反饋系統將資訊傳入體溫調節中樞並防止體溫發生較大波動呢？目前對大腦內部溫度反饋機制研究還存在許多空白，這妨礙了人們對體溫調節機制的深入理解，也遲滯了體溫相關疾病的藥物開發。

針對這一未知領域，上海科技大學的沈偉團隊聯合上科大免化所楊文助理研究員、成都醫學院張潔教授等合作發表在神經領域的重要期刊Neuron上的研究，解碼了大腦內部溫度感受這一重要科學問題。作者們首先巧妙設計並製作腦內精準控溫-測溫裝置；然後以下丘腦視前區POA熱敏神經元（WSNs）為切入點，透過對單細胞測序資料的分析，進一步透過基因敲除、RNA干擾、電生理記錄以及藥理學操縱等手段最終鑑定了在下丘腦視前區MPA亞區中介導大腦內部溫度感受的重要離子通道-TRPC4。敲除該離子通道顯著影響MPA神經元對大腦內部溫度升高的敏感性，並且影響小鼠機體體溫設定、熱防禦並且加重發燒表型。而使用該離子通道的激動劑則能增加MPA神經元對溫度的敏感性，並顯著降低小鼠核心體溫、減少活動度、減少脂肪產熱、降低能量消耗以及有效抑制發燒。

綜上，該研究揭示了TRPC4離子通道作為介導大腦內部溫度感受的重要分子，闡釋了下丘腦POA神經元感受腦內溫度變化並調節體溫和能量代謝的新機制。更值得注意的是，離子通道是疾病治療的重要藥物靶標。對離子通道的深入研究一直是醫學、生命科學尤其是神經科學的前沿。TRPC4在大腦內部溫度感受和反饋性體溫調節中具有如此重要的作用，提示其非常有望成為臨床上體溫失調相關疾病的有效藥物靶點。總之，該研究工作在基礎研究方面加深了人們對哺乳動物體溫調節核心機制的理解，在臨床應用上有望為體溫失調相關疾病藥物開發提供科學基礎。

製版人：十一

【1】

1。 Tan， C。L。， and Knight， Z。A。 （2018）。 Regulation of Body Temperature by the Nervous System。

參考文獻

98， 31-48。 10。1016/j。neuron。2018。02。022。

2。 Morrison， S。F。， and Nakamura， K。 （2019）。 Central Mechanisms for Thermoregulation。

Neuron

81， 285-308。 10。1146/annurev-physiol-020518-114546。

3。 Xiao， W。， Jiao， Z。L。， Senol， E。， Yao， J。， Zhao， M。， Zhao， Z。D。， Chen， X。， Cao， P。， Fu， Y。， Gao， Z。， et al。 （2022）。 Neural circuit control of innate behaviors。

Annu Rev Physiol

65， 466-499。 10。1007/s11427-021-2043-2。

4。 Liedtke， W。B。 （2017）。 Deconstructing mammalian thermoregulation。

Sci China Life Sci

114， 1765-1767。 10。1073/pnas。1620579114。

5。 Carlisle， H。J。， and Laudenslager， M。L。 （1979）。 Observations on the thermoregulatory effects of preoptic warming in rats。

Proc Natl Acad Sci U S A

23， 723-732。 https：//doi。org/10。1016/0031-9384（79）90166-5。

6。 Carlisle， H。J。 （1966）。 Behavioural Significance of Hypothalamic Temperature-Sensitive Cells。

Physiology & Behavior

209， 1324-1325。 10。1038/2091324a0。

7。 Adams， T。 （1964）。 A Method for Local Heating and Cooling of the Brain。

Nature

19， 338-340。 10。1152/jappl。1964。19。2。338。

8。 Andersson， B。， Grant， R。， and Larsson， S。 （1956）。 Central Control of Heat Loss Mechanisms in the Gost。

J Appl Physiol

37， 261-280。 10。1111/j。1748-1716。1956。tb01362。x。

9。 Hemingway， A。， Forgrave， P。， and Birzis， L。 （1954）。 Shivering suppression by hypothalamic stimulation。

Acta Physiologica Scandinavica

17， 375-386。 10。1152/jn。1954。17。4。375。

10。 H。 W。 Magoun， F。H。， J。 R。 Brobeck， S。 W。 Ranson （1938）。 Activation of heat loss mechanisms by local heating of the brain。

Journal of Neurophysiology

。 https：//doi。org/10。1152/jn。1938。1。2。101。

11。 Wang， T。A。， Teo， C。F。， Åkerblom， M。， Chen， C。， Tynan-La Fontaine， M。， Greiner， V。J。， Diaz， A。， McManus， M。T。， Jan， Y。N。， and Jan， L。Y。 （2019）。 Thermoregulation via Temperature-Dependent PGD2 Production in Mouse Preoptic Area。

Journal of Neurophysiology

。 https：//doi。org/10。1016/j。neuron。2019。04。035。

12。 Williams， G。， Bing， C。， Cai， X。J。， Harrold， J。A。， King， P。J。， and Liu， X。H。 （2001）。 The hypothalamus and the control of energy homeostasis： different circuits， different purposes。

Neuron

74， 683-701。 10。1016/s0031-9384（01）00612-6。

13。 Rothhaas， R。， and Chung， S。 （2021）。 Role of the Preoptic Area in Sleep and Thermoregulation。

Physiol Behav

15， 664781。 10。3389/fnins。2021。664781。

14。 Kang， J。， Cao， L。， Yuan， T。， Jin， L。， Shi， Y。， Ma， G。， Qiao， N。， Li， C。， Zhang， Y。， Zuo， Z。， and Gui， S。 （2021）。 Predicting the location of the preoptic and anterior hypothalamic region by visualizing the thermoregulatory center on fMRI in craniopharyngioma using cold and warm stimuli。

Front Neurosci

（Albany NY） 13， 10087-10098。 10。18632/aging。202766。