金醫科研∣我院祖恆兵教授團隊揭示了星形膠質細胞膽固醇紊亂誘導自身tau蛋白異常磷酸化的作用機制

2022年7月8日，Molecular Neurobiology雜誌（IF=5。68）發表了復旦大學附屬金山醫院神經內科祖恆兵教授團隊的最新研究成果“DHCR24 Knockdown Induces Tau Hyperphosphorylation at Thr181， Ser199， Ser262， and Ser396 Sites via Activation of the Lipid Raft-Dependent Ras/MEK/ERK Signaling Pathway in C8D1A Astrocytes”。

該研究揭示了星形膠質細胞膽固醇合成的下調在介導其自身tau蛋白異常磷酸化中的作用機制，提示星形膠質細胞膽固醇合成酶DHCR24表達下調後，細胞內合成膽固醇減少，導致膜膽固醇的含量下降以及膜脂筏的結構紊亂，從而激活了脂筏相關的Ras/MEK/ERK訊號通路，最終促進tau蛋白的異常磷酸化。

研究背景

24-脫氫膽固醇還原酶（DHCR24）是膽固醇合成的關鍵酶。研究發現DHCR24在AD患者腦內表達明顯下調，並且它的下調可以透過調控細胞膽固醇穩態促進神經元tau蛋白的異常磷酸化。以往針對AD tau病理的研究多聚集神經元，但最近研究發現AD患者及模型鼠的星形膠質細胞內也存在異常磷酸化的tau蛋白（p-tau）。目前關於星形細胞中p-tau來源的機制仍未闡明。星形細胞是腦內膽固醇合成的主要細胞，其DHCR24表達在AD小鼠腦內也是明顯減少的。本研究旨在探討星形細胞DHCR24表達變化是否可以透過影響細胞膽固醇穩態進而影響星形細胞本身tau蛋白的異常磷酸化。

研究發現

此次研究顯示透過慢病毒感染C8D1A星形膠質細胞使DHCR24表達下調後，膽固醇染色及膽固醇合成代謝酶表達的變化提示細胞內及細胞膜膽固醇含量明顯減少，導致了以膽固醇為主要成分的脂筏結構受損，激活了脂筏依賴的Ras/MEK/ERK訊號通路。該訊號通路的啟用促進了C8D1A星形細胞tau蛋白在Thr181、Ser199、Thr231、Ser262和Ser396位點的過度磷酸化。

該研究是在上海市醫藥衛生髮展基金會（NO。 201740209）以及上海市金山區衛生健康委員會（JSZK2015A05和JSZK2019A06）的資助下完成。復旦大學附屬金山醫院神經內科祖恆兵教授、鄔軍鋒副主任醫師為通訊作者，碩士研究生麥美婷為第一作者。

醫學探索永遠在路上，

閃光金醫科研人，

快樂分享研究成果，

更多金醫科研前沿，

敬請期待！

原標題：《金醫科研∣我院祖恆兵教授團隊揭示了星形膠質細胞膽固醇紊亂誘導自身tau蛋白異常磷酸化的作用機制》