突破！曹鵬團隊揭示大腦啟動“噁心-嘔吐”反應的神經機制

點評 | 段樹民

（中科院院士）

，羅敏敏

（北京腦科學與類腦研究中心）

，王立銘

（深圳灣實驗室）

、襲榮文

（北京生命科學研究所）

根據世界衛生組織的統計，全世界每年約6億人因攝入被病原汙染的食物而發生食物中毒，導致約42萬人死亡

【1】

。食物中毒後，大腦啟動

噁心

（nausea）和

嘔吐

（vomiting）等一系列防禦反應。透過嘔吐，人體將攝入的有毒食物排出消化道，避免病原進一步侵入身體。

透過噁心這一厭惡性情緒，大腦可以對有毒食物的特徵形成長期的記憶，從而避免以後再次攝入有毒食物

。可見，“噁心-嘔吐”反應是遭遇病原入侵後人體產生的一類自我保護的防禦反應，對生存有著極為重要的意義。

噁心和嘔吐也是癌症化療的主要副作用，具有重要的臨床意義

【2】

。化療藥物可以殺死快速分裂的腫瘤細胞，但對正常細胞也有很強的殺傷作用。攝入體內的化療藥物被機體識別為“毒素”，並啟動噁心和嘔吐的防禦反應，幫助機體儘快排出這些“毒素”。因此，接受化療的癌症患者不得不遭受極為痛苦的“噁心-嘔吐”副作用，必須服用大劑量的止吐藥才能勉強熬過化療過程。由於“噁心-嘔吐”反應的具體機制不明，臨床上可以使用的止吐藥屈指可數。

只有深度解析機體產生“噁心-嘔吐”反應的精細機制，才有可能研發出更有效的化療止吐藥。

“噁心-嘔吐”反應還發生在日常生活中。例如，在長途客運中，一些暈車暈船的乘客也會因為長時間的顛簸而出現“噁心-嘔吐”反應。處於孕期的“準媽媽們”會出現不同程度的“噁心-嘔吐”反應。這些情況下，我們需要安全性很高的止吐藥來抑制過度的“噁心-嘔吐”反應。

遺憾的是,在過去三十多年裡，“噁心-嘔吐”反應的機制研究一直舉步維艱，因為領域內缺乏合適的動物模型和研究正規化。

實驗室常用的齧齒類動物（如小鼠和大鼠）並不能表現出嘔吐行為。齧齒類動物無法吐出胃內的食物，被認為可能是因為消化道平滑肌不夠發達

【3】

。前人只能用狗和雪貂等有嘔吐行為的動物開展研究。他們發現切斷膈下迷走神經可以有效阻斷嘔吐反應，說明嘔吐依賴於胃腸道與大腦之間的“腸-腦”軸（gut-to-brain axis）。應用這些動物，前人還透過損毀和電刺激手段鑑定了參與嘔吐反應的一些腦區

【4】

。透過藥理學方法，發現5-HT3R和NK1R的拮抗劑可以有效抑制嘔吐反應

【5】

。但是，這些模式動物缺乏與之匹配的分子遺傳學工具，無法用於系統闡明大腦感知病原入侵啟動“噁心-嘔吐”反應的分子細胞和神經環路機制。

要想闡明大腦啟動“噁心-嘔吐”反應的機制，除了要有合適的動物模型和研究正規化外，還需要解開三個長期未解的謎團。第一，胃腸道遭受病原入侵後，究竟是哪類腸道細胞把這一重要的情報交給了迷走神經？第二，迷走神經中負責與腸道“情報員”對接的感覺神經元具有怎樣的身份和特徵？第三，當大腦接到迷走神經傳來的病原入侵的情報後，如何快速同步地啟動噁心和嘔吐等一系列防禦反應？

2022年11月1日，北京生命科學研究所的

曹鵬

實驗室在

CELL

上線上發表了題為

The gut-to-brain axis for toxin-induced defensive responses

的研究論文

【6】

。該研究建立了以小鼠為動物模型研究“噁心-嘔吐”反應的新正規化，並解開了上面的三個謎團，初步揭示了大腦感知病原入侵啟動“噁心-嘔吐”反應的分子細胞和神經環路機制。

在這個研究課題中，曹鵬團隊系統地開展了“噁心-嘔吐”反應的神經生物學機制研究

（圖-1）

。首先，他們應用金黃色葡萄球菌產生的腸毒素（Staphylococcal enterotoxin）建立了小鼠食物中毒的研究正規化。他們驚奇地發現，攝入腸毒素的小鼠雖然不能嘔吐（vomiting），但能表現出“大張嘴”的乾嘔行為（retching-like behavior）。攝入的腸毒素也能引起小鼠類似“噁心”的厭惡性情緒，從而形成對含有腸毒素的飲料的條件性味覺迴避（conditioned flavor avoidance）。因此，

小鼠的條件性味覺迴避和乾嘔行為分別模擬了人類食物中毒後引發的“噁心”和“嘔吐”防禦反應，可作為小鼠食物中毒的研究正規化。

在腸道上皮中，存在著一類被稱為“

腸嗜鉻細胞

（enterochromaffin cell）”的腸道內分泌細胞。應用新建立的食物中毒研究正規化，曹鵬團隊發現腸嗜鉻細胞在“噁心-嘔吐”反應中扮演重要角色，可能是幫助大腦感知病原入侵的“情報員”。這類細胞合成了佔機體90%的五羥色胺（5-HT）。當胃腸道遭受腸毒素入侵後，這類細胞可能被啟用並大量釋放五羥色胺。

當敲除腸嗜鉻細胞中合成五羥色胺的限速酶基因Tph1後，腸毒素引發的“噁心-嘔吐”反應大大下降。

在腸嗜鉻細胞周圍分佈著表達五羥色胺3型受體基因（Htr3a+）的迷走神經感覺末梢，透過響應五羥色胺來接收病原入侵的重要情報。這一情報透過迷走神經傳送到腦幹孤束核，被一群表達速激肽基因（Tac1+）的神經元接收到。研究者透過光遺傳學和化學遺傳學的方法啟用這些孤束核Tac1+神經元，可以直接引發小鼠的乾嘔行為和條件性味覺迴避。而失活這些神經元，或敲除Tac1基因，可以阻止病原入侵引發的乾嘔行為和條件性味覺迴避。有趣的是，這些孤束核Tac1+ 神經元兵分兩路，一方面啟用腦橋中的厭惡中樞（parabrachial nucleus），產生與“噁心”相關的厭惡性情緒；另一方面啟用延髓的呼吸中樞（ventral respiratory group），可能透過調節其中負責膈肌和腹肌同時收縮的“乾嘔”神經元引發乾嘔的運動行為。

曹鵬團隊進一步深入研究，發現這些分子細胞和神經環路機制也參與了化療藥物（doxorubicin）引發的“噁心-嘔吐”副作用。這一發現暗示，化療藥物引發的“噁心-嘔吐”副作用，可能是透過綁架進化上保守的“食物中毒”機制得以實現。審稿人認為，

這一成果開闢了“噁心-嘔吐”反應的分子細胞機制和神經環路機制研究的新方向，有望為發展新型化療止吐藥提供新的靶點。

圖-1 大腦感知毒素並啟動“噁心-嘔吐”反應的神經生物學機制

北京生命科學研究所曹鵬實驗室的謝志勇（現任復旦大學腦轉化研究院獨立PI）、張現營、趙淼，以及生物島實驗室的霍立芳是研究論文的共同第一作者。曹鵬實驗室其他成員（黃美珠、張雙峰、程欣宇、谷華婷）也對該研究做出了重要貢獻。曹鵬博士、謝志勇博士、王鳳超博士和尚從平博士是研究論文的共同通訊作者。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001

曹鵬實驗室熱忱歡迎對科學研究有激情和鬥志的研究生和博士後加入研究團隊，一起探索大腦感知病原入侵引發防禦反應的神經機制！！！

專家點評

段樹民

（中科院院士）

包括噁心嘔吐在內的本能行為，往往表現為內分泌-自主神經系統所介導的內臟活動及感受的紊亂，並常常引起強烈的情緒反應。而焦慮、抑鬱等負性情緒也常常引起內臟活動和感受的紊亂。由於研究手段的限制，內臟活動與情緒的關聯機制一直沒有得到很深入的研究。曹鵬實驗室的工作為我們

提供了很好的研究範例。

羅敏敏

（北京腦科學與類腦研究中心 資深研究員）

5-HT（五羥色胺）在人體多種生理過程中扮演了重要的角色。過去的研究集中探索5-HT對中樞神經系統的生理與行為功能。約90%的5-HT存在於胃腸道系統，被認為可能參與腸道的蠕動。曹鵬實驗室的研究工作揭示了腸道嗜鉻細胞的5-HT介導食物中毒後的“噁心-嘔吐”反應。

這一研究成果有力地推動了我們對5-HT生理功能的進一步理解。

王立銘

（深圳灣實驗室 資深研究員）

攝食是我們人類賴以生存的基本行為。我們需要持續尋找合適的食物來源、進食安全、充足且營養豐富的食物，以滿足身體代謝的需要。但我們在攝取食物中能量和營養物質的同時，也可能不幸地攝入混雜於食物中的病原微生物。每年有上億人因為攝入病原微生物而遭受食物中毒的折磨。有食物中毒經驗的朋友都體驗過噁心、嘔吐和腹瀉的痛苦。然而，這些反應其實對我們的機體具有重要的保護作用，利於儘快排出攝入的病原微生物，幫助以後避開類似的有毒食物。曹鵬實驗室的這一研究，為我們清晰地解釋了腸道中的病原如何被大腦感知，以及大腦如何發動噁心和嘔吐的防禦行為。

襲榮文

（北京生命科學研究所 資深研究員）

腸道內分泌細胞在腸道中發揮重要的感知和訊號傳遞功能，可作用於鄰近細胞和腸道神經元甚至遠端其他器官，從而調控多種生理和病理過程。曹鵬團隊及其合作者的這項工作進一步明確了腸道內分泌細胞在腦-腸軸介導的“噁心-嘔吐”行為中的關鍵作用，提示其表達的相關受體發展為藥物新靶點的潛在可能及＂腦病腸治＂的藥物研發新思路。未來對腸道內分泌細胞的更多關注和深入研究或將帶來更多驚喜。

參考文獻

1。 世界衛生組織https：//www。who。int/news-room/fact-sheets/detail/food-safety

2。 Hesketh， P。J。 （2008）。 Chemotherapy-induced nausea and vomiting。

N. Engl. J. Med.

358， 2482-2494。

3。 Horn， C。C。 et al。， （2013）。 Why can‘t rodents vomit？ A comparative behavioral， anatomical， and physiological study。

PLoS One

8， e60537。

4。 Babic， T。， and Browning， K。N。 （2014）。 The role of vagal neurocircuits in the regulation of nausea and vomiting。

Eur. J. Pharmacol.

722， 38-47。

5。 Rojas， C。， Raje， M。， Tsukamoto， T。， and Slusher， B。S。 （2014）。 Molecular mechanisms of 5-HT（3） and NK（1） receptor antagonists in prevention of emesis。

Eur. J. Pharmacol.

722， 26-37。

6。 Xie， Z。 et al。， （2022） The gut-to-brain axis for toxin-induced defensive responses。

Cell

https：//doi。org/10。1016/j。cell。2022。10。001

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