《自然·醫學》：糞菌膠囊，當配發酵纖維！科學家發現，糞菌移植聯合低發酵纖維，可更好地改善重度肥胖者的胰島素敏感性丨臨床大發現

如果問21世紀全人類最大的健康威脅是什麼，奇點糕一定堅定地回答：肥胖、肥胖、還是肥胖。肥胖不僅影響一個人的美觀，還有一大堆的併發症蜂擁而來，糖尿病就是其中之一。

胰島素抵抗是糖尿病的發病基礎，而肥胖作為胰島素抵抗的最常見原因，當然“難辭其咎”。由於全球肥胖群體日益增長，Ⅱ型糖尿病的患病率也在逐漸上升。怎樣改善胰島素抵抗，從而減輕糖尿病的發病風險是重度肥胖患者最關心的問題，同時也是醫學界較為棘手的問題。

近日，加拿大阿爾伯塔大學醫學院Karen L。 Madsen領銜的研究團隊，在著名期刊《自然·醫學》雜誌發表重要臨床研究成果。

他們發現：

低發酵型纖維素聯合單次口服糞菌移植（FMT）膠囊（50g），可以改善重度肥胖和代謝綜合徵患者的胰島素敏感性

［1］。

這種

代謝獲益與腸內分泌功能、腸道微生態和供體菌群的成功定植密切相關

。在整個試驗中，患者的耐受性良好，未見明顯不良反應事件。

論文首頁截圖

為了改善肥胖患者的代謝功能，降低肥胖相關的代謝性疾病風險，越來越多的科學家開始關注新興的治療方法以遏制這一疾病負擔，糞菌移植就是其中的一種方法［2］。

已有多項研究表明，

將瘦體質人群的腸道菌群移植給肥胖患者，可以改善肥胖患者的代謝功能，但療效維持時間短，且個體受益並不一致

。這可能與供體的腸道菌群在受體體內定植一段時間後消失有關［3-5］。

此外，之前的糞菌移植流程是將糞菌提取液

透過鼻胃管、內鏡腸道移植術或結直腸鏡的方式移植給受體

，這些方式不僅過程繁瑣還具有有創性，患者依從性及耐受性不高［6］。另一種的糞菌定植方式為FMT糞便膠囊，在某種程度上避免了上述傳統方式的缺點。

FMT糞便膠囊，即透過標準化的糞便取樣後，將供體的大便標本凍幹，並研製成粉末，膠囊封裝，以供患者口服，這種方法能保持糞便菌群的細菌活性和多樣性，具有無創、安全、方便、快捷的優點［7］。

糞菌移植作用於肥胖和代謝綜合徵的研究程序

由於糞菌移植只能短期改善代謝功能，隨著時間的發展，腸道微生物在受體的定植逐漸減少，其功能也逐漸減弱，甚至消失。因此除了

成功地定植糞菌，維持並增加體內糞菌的有效性也是需要探索的科學問題

。其中一個方法是糞菌移植後補充膳食纖維。

膳食纖維作為一種不可消化的碳水化合物，對健康有多種益處。根據發酵能力可分為高發酵型纖維素和低發酵型纖維素。

在腸道微生物的作用下，高發酵性纖維素，如阿拉伯木聚糖、β葡聚糖、半乳糖甘露聚糖、果膠物質、菊粉、低聚半乳糖等，可以產生有益代謝產物短鏈脂肪酸（SCFAs）影響宿主代謝狀態，而低發酵型纖維素，如微結晶纖維素、木質素、藻酸鹽等對腸道菌群的依賴性較小，大多情況下是作為一種膨脹劑調節胃腸道功能、改變代謝物在腸腔內的濃度、介導特定微生物的定植而發揮有益作用［8］。

已有科學家們在動物試驗中證實，在糞菌移植後，

補充膳食纖維可以保持細菌在受體體內的穩定性

［9］，

但這種作用是否同樣適用於人群還不清楚

。

為搞清楚這個問題，加拿大阿爾伯塔大學的Karen L。Madsen教授研究團隊開啟了一項隨機雙盲對照2期臨床試驗，旨在

探討膳食纖維聯合糞菌移植在重度肥胖和代謝綜合徵患者中的療效和安全性

。

該研究共納入重度肥胖患者70例，按1：1：1：1比例被隨機分為4個組，分別為糞菌移植+高發酵型纖維素補充組（FMT-HF，n=17）、 糞菌移植+低發酵型纖維素補充組（FMT-LF，n=17）、安慰劑+高發酵型纖維素補充組（HF，n=17）、安慰劑+低發酵型纖維素補充組（LF，n=19）。

受試者們依照以上分組

口服糞菌膠囊或安慰劑後，聯合6周的膳食纖維素干預

。

研究的主要終點是根據血糖和胰島素水平計算胰島β細胞功能指數（HOMA-IS）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR），評估糞菌移植聯合膳食纖維干預6周後胰島素敏感性的變化；次要終點是評估患者的安全性及耐受性。

研究流程圖

這些受試者年齡在18-65歲之間，中位年齡47。8±10歲，BMI指數＞30kg/m2，存在高血壓病、糖尿病或者高脂血症。兩組的基線特徵、代謝紊亂的程度、藥物及飲食日常攝入量無明顯的差別。

透過抗菌素耐藥實驗及潛在病原體的篩查之後，研究人員挑選了4個瘦體質健康志願者作為供體，收集大便標本，製作成FMT膠囊提供給受試者口服。

在實施FMT干預的前一天，所有患者都行腸道準備。接受FMT當天，

每個受試者獲取20個FMT膠囊（重量約50g），單次口服

，觀察1小時無明顯不良反應後可開始日常飲食。在整個試驗期間，禁止服用益生菌或者益生元。

高發酵型纖維素和低發酵型纖維素稱重後按女性患者27g/天、男性患者33g/天的劑量提供給受試者。在營養師的指導下，所有受試者在接受FMT後的第二天開始補充纖維素。干預6周後收集各組受試者的血標本及大便標本，並進行臨床評估。

研究結果是鼓舞人心的！

在胰島素敏感性及代謝性指標檢測方面，

FMT-LF組的受試者改善最明顯

（HOMA2-IR 在第6周時3。16±3。01 VS 基線時3。77±3。57，p=0。02）

，而

其他三組的HOMA2-IR值在基線和第6周時未見明顯改變

。

組間比較發現，

相對於LF組，FMT-LF的HOMA2-IR

（-24.0%±12.0%；p=0.02）

和HOMA2-IS改善最為明顯

（27.6%±12.3%；p=0.02）

。與上述結果一致的是，相對於LF組，

FMT-LF組的空腹血糖和血清胰島素水平也明顯改善，而其他三組比較無統計學差異

。

各組血糖引數的變化

然而，值得注意的是，

在停止補充纖維素後，隨訪第12周時，胰島素敏感性及其他代謝指標的改善效果並不能維持

。

在干預措施的安全性及耐受性評估方面，所有受試者無焦慮抑鬱、腹脹、排便節律及頻率改變等不良事件的發生。FMT聯合纖維素補充的干預方式耐受性良好，每組只有1例患者不能耐受纖維素補充治療，在安慰劑組有2例患者存在嘔吐。整個實驗過程中，

沒有任何因干預導致的嚴重不良反應事件

。

考慮到全身炎症反應與腸道屏障功能的改變和胰島素抵抗有關，研究人員檢測了受試者全身炎症反應及內毒素血癥相關的指標。儘管接受纖維素治療的受試者在第6周時TNFα和IL-8水平降低，但纖維素停止補充後這些炎症因子也恢復到基線水平。血漿脂多糖是腸屏障破壞的標記物，與胰島素抵抗相關，在6周或12周時各個組均沒有改變。值得注意的是，

被認為可以改善腸道屏障功能和胰島素敏感性的SCFAs水平沒有受到FMT和纖維素補充這兩種因素的影響

。

從基線到第12周的炎症因子和SCFAs的變化

由於肥胖和代謝綜合徵患者胰島素抵抗與腸道內分泌對血糖的調節密切相關，為了闡明FMT-LF改善胰島素抵抗的潛在機制，研究人員還比較了基線和干預6周後口服糖耐量試驗後血清GLP-1和胰島素水平的變化。

結果發現，

在干預6周後，FMT-LF組的患者分泌GLP-1的節律恢復正常，即基線到口服葡萄糖後1h明顯增加，而1h-2h後降低

。相對於FMT-HF和LF組，GLP-1的峰值濃度也明顯更高。從基線到干預6周後，血清中胰島素分泌水平在FMT-LF組也改善的最明顯。

各組基線和第6周時OGTT 0，1和2 h的GLP-1和胰島素分泌情況

由於糞菌移植可以調節受體體內腸道微生物的組成，這與代謝功能的改善密切相關。因此研究人員評估了各組受試者腸道菌群的變化特徵。

從基線到干預6周後，FMT-LF組的腸道菌群多樣性明顯增加，並且這種改變可以持續到第12周，而其他三組的腸道菌群多樣性未見統計學差異

。

具體來說，在FMT-LF組中，相對丰度增加的腸道微生物有

phascolarcobacterium

，

Christensenellaceae

，

Bacteroides

和

Akkermansia muciniphila

，而相對丰度減少的腸道微生物有

Dialister

和

Ruminococcus torques

。

重複線性混合模型分析發現FMT-LF組

Phascolarctobacterium

，

Bacteroides stercoris

和

Bacteroides caccae

的基線相對丰度與HOMA2-IR和胰島素敏感性改善明顯相關。因此可以推斷，這些特定的細菌類群或是FMT-LF治療的關鍵調節因素。

各組腸道微生物的變化及其與HOMA2-IR和胰島素抵抗的相關

為了排除受試者基線特徵的差異，藥物治療方案或代謝功能紊亂的程度對干預效果的影響，研究人員利用兩個多元線性迴歸模型評估各組基線和第6周胰島素抵抗的反應性變化。研究發現

在校正臨床協變數後，改善最明顯的依然是FMT-LF組，並且基線胰島素敏感性越差，血糖調節越紊亂，對FMT-LF干預6周後的效果越好。

最後，研究人員透過析因分析評估了不同型別的纖維素對於受試者FMT後細菌定植的影響。

在干預6周後，只有FMT-LF組的腸道菌群組成結構更類似於供體，並且這種相似性在6-12周逐漸消失，這表明

隨著低發酵型纖維素補充的停止，腸道微生物在受體的定植也會逐漸消失

。

在FMT-LF組中，特異腸道微生物的定植主要來源於供體的腸道微生物，如具有纖維降解功能的ASV50

Bifidobacterium breve

和

Bifidobacterium longum

，產SCFA的微生物ASV79

Phascolarctobacterium succinatutens

和 ASV144

Odoribacter splanchnicus

。

不同型別的纖維素對於受試者FMT後細菌定植的影響

需要指出的是，本研究也存在著一些侷限性。

首先本研究樣本量相對較小，尚不能評估干預措施引起的所有代謝差異；此外，兩種纖維素介導FMT的具體作用機制也尚不清楚。而且，該研究只評估了纖維素補充6周後的代謝變化，停止纖維素補充後代謝獲益並不能維持，其中的原因及機制需要在未來做更深入的探討。

由於缺乏腸道微生物多組學的證據，本研究中差異腸道微生物的功能變化也無法得到充分的評估。最後，還需要注意的是雖然在整個試驗中透過標準化的生活方式指導減小了一些混雜因素如藥物、飲食、運動等對研究結論造成的影響，但也不能完全排除這些干擾。

總的來說，在這個2期臨床實驗中，研究人員發現低發酵型纖維聯合單次口服FMT膠囊可以改善重度肥胖和代謝綜合徵患者的胰島素敏感性，這種代謝獲益與腸內分泌功能、腸道微生態和供體菌群的成功定植密切相關。

參考文獻

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