案例分享 | 全外顯子檢測能發現染色體病？

人類遺傳病的種類繁雜，存在不同的變異型別和致病機理。面對疑似遺傳病患者的時候，常常出現在接診醫生或諮詢師腦海中的問題就是“這是染色體病還是單基因疾病？”。對於症狀典型、辨識度高、易診斷的患者，一般醫生或諮詢師可以根據高度懷疑的疾病做針對性的遺傳層面檢測。但實際更多的情況並不像教科書那般標準，醫生面對的是症狀特異性不高的患者，且基因檢測的策略制定也並非直截了當，常需要逐步嘗試。今天，小編就透過一個實際的臨床案例來做分析。

基因排查為陰性

CNV分析探尋染色體層面異常

先證者童童 （化名），3歲，女，是一名精神運動發育遲緩的患兒，因反覆癲癇發作及全面發育落後就醫。在檢測前諮詢時，醫生對童童的情況無法判定該病是染色體病還是單基因疾病，因此結合檢測週期及經濟效益等多方面因素，在充分知情同意的情況下醫生將童童一家三口的樣本送檢華大基因進行全外顯子trio檢測 （升級版），不僅可以一次性針對先證者及父母2萬多個基因外顯子區的檢測分析、省去驗證變異來源的步驟進一步縮短檢測週期、提高患者疾病的分子診斷率，還可以利用複製數變異 （CNV） 分析流程探尋染色體層面的缺失/重複。

結合童童的表型，華大基因團隊針對OMIM資料庫中明確與疾病相關的基因進行排查，結果未發現可解釋病因的可疑變異。接下來，分析解讀團隊運用自主開發的CNV分析流程將童童的全外顯子測序資料進行深度資訊分析，結果顯示童童的第1號染色體短臂部分 （809488-3447861） 片段缺失1個長約2。63Mb複製，而童童的父母均未檢出，因此該變異屬於新發突變。根據OMIM資料庫比對，該缺失區段覆蓋的基因主要有：

GNB1、DVL1、ISG15、PRDM16、ATAD3A、SKI、PEX10、B3GALT6、AGRN、TMEM240

。該缺失區段與染色體1p36缺失綜合徵重疊度約21%。

（*CNV依然屬於高通量測序技術侷限性的範疇，未經驗證的CNV將在附加報告中展示。）

該圖展示本樣本的chr1號染色體複製數情況 （縱座標是copy ratio的log值，橫座標是染色體座標），正常情況下copy ratio=2/2，取log2=0；雜合缺失copy ratio=1/2，取log2=-1

紅色圓圈所圈：著絲粒區域

紅色箭頭所指：1號染色體末端該區域log2=-1，提示缺失一個複製

1號染色體末端新發的2.63Mb缺失

會是童童的病因嗎？

△

關於1p36缺失綜合徵

1p36缺失綜合徵 （1p36 deletion syndrome，OMIM：607872） 是指由1號染色體短臂末端2。2-10。6Mb缺失而引起的一種綜合徵。本病在新生兒中的發病率為1：10000至1：5000

［1］

，是人類最常見的染色體末端缺失綜合徵

［2］

。該病患者臨床表現主要為發育遲緩、智力殘疾、肌肉張力低下、癲癇、先天性心臟缺陷、特殊面部特徵 （小頭畸形、長人中、寬鼻樑、唇顎裂、尖下巴、內眥贅皮、低耳位） 等。

雖然1p36缺失綜合徵臨床可識別，但是不同個體間表型差異顯著，有學者認為這種表型差異部分原因可能是缺失片段的大小和位置不同

［3］

。然而，也有學者，如Gajecka等

［4］

透過佇列研究發現缺失大小與患者的臨床特徵之間沒有相關性，1p36區域的小缺失 （<3Mb） 的個體也通常具有該綜合徵的很多臨床特徵。Redon等

［5］

認為1p36缺失綜合徵的臨床特徵可能是由位置效應而非連續基因缺失導致。

結合GeneReviews 中1p36缺失綜合徵的主要臨床表現，我們將童童臨床特徵與該病症狀進行對比分析，結果顯示錶型吻合度很高 （表1）；進一步對比分析童童所檢出區段內覆蓋的OMIM致病基因的遺傳模式及疾病表型 （表2），提示本次全外顯子檢測CNV分析發現的1p36末端2。63Mb缺失與童童病因相關性極大，這也從側面反映了1p36缺失綜合徵表型可能因位置效應所致。

表1：1p36缺失綜合徵的臨床表型 VS。 本案例臨床表型

表2：OMIM致病基因相關疾病表型 VS。 本案例臨床表型

（區段內基因部分展示）

這個染色體的新發突變從何而來？

染色體1p36缺失綜合徵大多數是由於生殖細胞 （配子） 形成或胚胎髮育早期基因組不等交換導致，可能的原因有患者新發突變或生殖腺嵌合或父母一方攜帶染色體平衡易位致染色體異常分離。

針對童童的父母，可透過染色體核型或是FISH檢測排查是否為染色體平衡易位攜帶者。若父母的染色體均正常，則此突變為新發，則再次生育患兒的風險與一般人群相同，但不排除生殖腺嵌合的情況，建議考慮產前診斷；若父母一方為染色體平衡易位攜帶者，則再次生育罹患該病的風險遠高於一般人群，則建議產前診斷或輔助生殖。

結語

疾病間症狀的相似性及疾病的臨床異質性，導致部分疾病在臨床難以直接診斷。染色體和基因層面病因經常是醫生需要排查的不同方向。華大基因不斷升級高通量測序的資料分析流程，透過臨床全外顯子組檢測資料分析CNV，實現分析基因層面變異的同時兼併提示染色體CNV （片段大小≥1M） 及外顯子級CNV，一次檢測完成多組合分析，提高經濟效益，節約時間成本，為臨床病因探尋提供了更好的工具和手段。

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