蝙蝠葛鹼透過增強線粒體功能減輕AD小鼠病變

蝙蝠葛屬於什麼科

AD是一種年齡依賴性神經退行性疾病，到2050年，65歲及以上患有AD的總人數可能上升到1380萬。其發生發展可能與線粒體功能障礙、蛋白質降解、炎症和突觸喪失等相關，但是為這些機制設計的單靶點藥物均在臨床試驗中失敗了，因此開發多靶點藥物是一種更有希望延緩AD發生的策略。

蝙蝠葛鹼（DAU）是從中藥蝙蝠葛根莖中提取的一種異喹啉生物鹼。在缺血模型中，已經證明DAU透過調節線粒體功能來保護神經元和抑制細胞凋亡；此外DAU可以改善tau蛋白過度磷酸化並促進Aβ1-42的清除，但是關於其對AD有益作用的體內具體機制尚不清楚，還需在AD動物模型中進行進一步的研究。

因此本研究旨在探究DAU是否以及如何減輕AD小鼠中的AD病理改變和相關學習記憶缺陷。

1。 DAU治療改善3xtg-AD小鼠認知功能障礙

在使用DAU治療8月齡3xtg-AD小鼠2個月後對其認知功能進行測試，和WT小鼠相比，模型鼠存在明顯的記憶缺陷，而DAU治療顯著改善了其認知能力，這表現為降低了跳臺潛伏期和減少了爪子浸泡次數。在降低DAU的給藥劑量後，治療效果只在部分小鼠中表現為有效。總之，DAU治療可以提高3xtg-AD小鼠的認知能力。

圖1：DAU改善3xtg-AD小鼠空間學習記憶能力

2。 DAU處理降低Aβ積聚和tau過度磷酸化

Aβ積聚和tau蛋白過度磷酸化是AD患者腦內的兩種特徵性病理改變，這兩個因素共同導致了AD患者的認知障礙。免疫組化結果顯示，DAU處理後Aβ在海馬CA1區和皮質區的積聚明顯減少，同時磷酸化的tau蛋白在海馬CA1區明顯減少。Western blot實驗進一步證明了DAU能夠顯著降低tau蛋白過度磷酸化水平，同時較高劑量（10mg/kg/d）比較低劑量（1mg/kg/d）的DAU更能逆轉tau的過度磷酸化。總之，DAU治療在緩解AD病理中是有益的。

圖2：DAU降低3xtg-AD小鼠Aβ和過度磷酸化tau水平

3。 蛋白質組學分析顯示DAU處理提高了線粒體功能

為了探討DAU治療AD的具體機制，研究人員進一步檢測了3xtg-AD小鼠海馬區蛋白質的變化，發現和WT相比模型組小鼠有45個蛋白質差異表達，而與模型組小鼠相比低劑量治療組小鼠有51個蛋白質差異表達，高劑量治療組有20個蛋白質差異表達。

進一步透過富集分析確定差異表達蛋白的生物學過程和分子功能，結果顯示，與WT小鼠相比，模型組小鼠的差異表達蛋白主要集中在三羧酸迴圈、ATP代謝過程、谷胱甘肽代謝過程和氧化應激反應中；而與模型組小鼠相比，低劑量治療組小鼠在黑質發育、中間絲聚合或解聚、神經絲束組裝、軸突直徑調節、中間絲束組裝和軸突發育方面存在豐富的差異蛋白質表達；高劑量治療組小鼠則在ATP代謝過程、蛋白質摺疊和運輸、ATP生物合成、視網膜動態平衡和神經遞質分泌過程中富集。這些結果顯示，與WT小鼠相比，模型組小鼠差異表達的蛋白質主要參與線粒體能量代謝，提示線粒體功能障礙在AD進展中起作用。

然而DAU治療不僅挽救了線粒體能量代謝異常，而且改善了突觸功能，這表明線粒體功能和突觸功能的改善可能是DAU治療AD的有利作用之一。

圖3：分析差異表達蛋白的蛋白質相互作用

4。 DAU治療可改善3xtg-AD小鼠線粒體功能

研究人員進一步用western blot實驗驗證了前面透過蛋白質組學篩選出的差異表達蛋白，結果顯示，DAU治療能夠改善3xtg-AD小鼠的線粒體功能，尤其是在10mg/kg/d劑量時。同時，由於DAU治療後3xtg小鼠SYN1和SYN2蛋白表達上調，提示DAU可能同時調節AD發生發展過程中的突觸功能。

圖4：差異表達蛋白質的驗證

5。 總結

綜上所述，本研究表明DAU能改善學習記憶障礙和AD樣病理改變，同時其作用機制可能是改善AD小鼠的線粒體功能，修飾一些關鍵的線粒體蛋白、突觸蛋白和抗氧化蛋白。該研究的資料表明DAU有可能被開發用於AD的治療。

編譯作者：十級胖胖 （Brainnews創作團隊）

校審：Simon （Brainnews編輯部）

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