進行性肌營養不良的發病原因和機制要深知

發病原因

進行性肌營養不良症是一組遺傳性疾病，多數有家族史，散發病例可為基因突變。在肌細胞膜外基質、跨膜區、細胞膜內面以及細胞核膜上有許多蛋白，基因變異可導致編碼蛋白的缺陷，導致肌營養不良。由於不同的蛋白在肌細胞結構中所起的作用不完全相同，導致不同型別的肌營養不良。

發病機制

現代分子遺傳學發現肌營養不良與肌膜蛋白、近膜蛋白、核膜蛋白的缺陷有關。但蛋白缺陷如何引起肌肉變性壞死，導致肌肉進行性萎縮的機制仍不清楚。

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假肥大型肌營養不良

包括DMD和BMD，是X連鎖隱性遺傳性疾病，致病基因為dystrophin，位於染色體Xp21，該基因是目前人類發現的最大的基因，長度約2400～3000kb，約79個外顯子，編碼3685個氨基酸，組成dystrophin蛋白（即抗肌萎縮蛋白），分子量427KD。Dystrophin蛋白位於骨骼肌和心肌細胞膜內面，為細胞骨架蛋白，具有抗機械牽拉作用，能防止肌細胞在收縮過程中的損傷。Dystrophin與細胞膜內面、跨細胞膜區以及細胞膜外區的多種蛋白如sarcoglycan、dystroglycan等蛋白緊密結合，相互關聯，在細胞膜內外組成一個整體，維繫細胞膜內外的物質交換和聯絡，保護細胞膜結構完整和穩定。Dystrophin基因缺陷導致肌細胞膜上dystrophin蛋白缺乏或減少，使肌細胞膜不穩定而引起肌細胞壞死和功能喪失。如dystrophin蛋白完全缺乏，產生DMD表現；如僅為量的減少，則為BMD。

肢帶型肌營養不良

LGMD主要與一大組肌膜蛋白和近膜蛋白的缺陷有關，如α、β、γ、δ-肌聚糖（sarcoglycan）之間相互連結，組成跨肌膜複合體，並與β-dystroglycan和dystrophin相互作用。基因突變導致相應肌聚糖亞單位不正確表達或不適當裝配，影響肌膜的穩定性，產生LGMD2D、2E、2C、2F。LGMD2A和2B的缺陷蛋白分別為calpain3和dysferlin。LGMD1A、1B、1C的缺陷蛋白分別為myotilin、lamininα2和caveolin3。

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面肩肱型肌營養不良

FSHD基因定位於染色體4q35，其致病基因尚未克隆，基因產物尚未分離出來。FSHD為常染色體顯性遺傳，具有幾乎完全的外顯性，幾乎所有的FSHD患者都在4q35區域存在3。3kb重複片段的缺失，正常人該片段重複11～150次，而FSHD通常少於11次。這種基因重複片段的缺失並不直接破壞任何可識別的基因，而是使染色體端粒更接近著絲點，間接的增加相鄰基因的表達。在細胞核內染色質不適當的相互作用可能是致病原因之一，但確切發病機制仍不清楚。

Emery-Dreifuss肌營養不良

EDMD1型基因定位於Xq28，編碼762bp的mRNA。其34KD的蛋白產物由254個氨基酸構成，稱為emerin。emerin是錨定於骨骼肌、心肌和平滑肌核膜內表面的核被膜蛋白，其主要功能是在肌肉收縮過程中對抗機械性壓力以穩定核膜。目前已發現該基因突變形式包括點突變、小片段缺失和無義突變等。EDMD2和3型的基因為LMNA，定位於Iq11-23，編碼核纖層蛋白laminA/C。lamin是核膜的組成部分，定位於核膜板層，它在DNA複製、染色體構建、核孔複合體的空間構形、細胞核發育、核膜蛋白錨定等方面起作用。

眼咽型肌營養不良

OPMD基因為多聚腺核苷酸結合蛋白核1基因，定位於14q11。2-13。基因長2。4Mbp，突變發生於該基因的第一個外顯子上，由於基因突變使染色體在減數分裂和有絲分裂期異常擴增了GCG三核苷酸。