色瑞替尼在ALK陽性轉移性非小細胞肺癌可這樣使用

編譯：月下荷花 來源：腫瘤資訊

色瑞替尼是新一代選擇性口服ALK抑制劑，獲批空腹口服750 mg/天治療轉移性ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）。該藥主要副反應為消化道（GI）毒性，包括腹瀉、噁心和嘔吐，通常需要停用或減量方可控制GI毒性。韓國Cho教授在JTO雜誌上發表ASCEND-8研究第一部分結果，表明色瑞替尼450 mg與低脂食物同服可降低色瑞替尼的GI毒性，且藥代動力學結果不遜於空腹口服750 mg。

以往食物效應研究表明，酪氨酸激酶抑制劑與食物同服能改善GI耐受性，譬如高脂飲食增加博蘇替尼2倍的暴露量，但卻有良好的GI耐受性，因此博蘇替尼推薦與食物同時服用。食物效應研究也證實色瑞替尼具有陽性食物效應，與空腹相比，單劑500mg色瑞替尼與低脂飲食（9 g脂肪）同服增加血漿藥物最大濃度（Cmax）和AUC下面積（AUCinf ）43%和58%，與高脂飲食（58 g脂肪）同服增加Cmax和AUCinf 41%和73%，總體表明高脂飲食同服色瑞替尼吸收略多。另一項研究中，與空腹相比，單次750mg色瑞替尼與含脂肪1。5 g的小吃同食增加Cmax和AUCinf 45% 和54%。

根據以上研究提出假說：色瑞替尼餐後吸收增加是由於少量脂肪攝取致膽鹽分泌增加，促進藥物溼度增加與溶解增加，增加藥物吸收，因此低脂飲食（1。5 g或9 g）能增加色瑞替尼暴露。根據上述藥代動力學（PK）資料，色瑞替尼說明書中750 mg/d的劑量配合空腹口服是必要的，因為飲食時攝入脂肪會增加暴露依賴性的毒性。

ASCEND-8是一項多中心隨機開放式1期研究，研究中色瑞替尼450 mg/600 mg +低脂飲食與750 mg+空腹相比，嘗試明確色瑞替尼的全身暴露與安全性情況。研究第一部分明確是否色瑞替尼+低脂飲食增加GI耐受性同時還能維持穩態暴露，第二部分評估安全性和有效性，本文將報告第一部分結果。

共招募137例進展期NSCLC患者，患者既往可接受過化療和/克唑替尼治療，亦可未接受過任何治療。色瑞替尼450 mg+低脂飲食組44例，600 mg+低脂飲食組47例，750 mg+空腹組46例，中位隨訪 4。14 個月。 450 mg 組與750 mg組的Cmax和24小時AUC相似，600 mg組的Cmax和24小時AUC則增加25%。450 mg組與750 mg組相比，GI毒性比例更低，多為1級，無3-4級毒性，無藥物停用。

ASCEND-8研究證實色瑞替尼450 mg和低脂食物同服，與說明書中750 mg空腹服用具有相似的全身暴露，同時還能減少GI毒性，如腹瀉、噁心和嘔吐，是三組患者中安全性最佳的治療組。

研究中450 mg組和750 mg組的Cmax和24小時 AUC相似，600 mg組更高，不過三組中位達Cmax的時間Tmax 相似，說明食物對達Cmax的時間無顯著影響。三組中色瑞替尼穩態PK的變化為輕中度，Cmax 和24小時AUC變異係數為40%-50%，450 mg組的Cmax 和24小時AUC的GMR（幾何均值比值）的90%可信區間處於標準的0。8 -1。25之內，這與脂肪含量1。5–15 g飲食均可產生同樣效應相符。

混雜因素如同時使用藥物可能會影響PK，ASCEND-8研究中允許抑酸藥物如PPIs的使用，雖然體外研究表明色瑞替尼是PH依賴性溶解，但上述藥物並沒有影響色瑞替尼的穩態PK結果，最近亦有其它研究證實長期同時使用色瑞替尼和PPIs並不影響穩態PK和治療有效性。其它可能影響色瑞替尼PK的藥物，如細胞色素P-450 3A抑制劑和誘導劑未納入ASCEND-8研究。

色瑞替尼450mg與低脂食物同服能減少GI毒性的頻度和嚴重性，無3-4級GI毒性，無因其它毒性而導致停藥，需要劑量調整的患者人數最少。與空腹750 mg組相比較，色瑞替尼600 mg與低脂食物同服時GI毒性也較少，不過二組因其它毒性作用而需停藥的患者人數相當，嚴重副反應和需要劑量調整的患者是600 mg組高於750 mg組。

以上資料表明色瑞替尼450 mg與低脂食物同服能改善GI耐受性，同時又能保證穩態暴露，提示多數GI毒性是由消化道區域性色瑞替尼濃度過高直接導致的GI毒性，因此食物能改善色瑞替尼的GI耐受性，同時還能增加色瑞替尼吸收，減少區域性刺激作用。

總之，這項研究表明色瑞替尼450 mg與低脂食物同服，其穩態PK和安全性與750 mg空腹相似，同時GI耐受性更優，發生劑量調整和治療中斷的事件更少。有效性和長期安全性將在ASCEND-8第二部分研究中進一步評估。

評論

藥物治療不但要有效，還要儘可能低的毒副作用，以保證晚期患者的生活質量，這項研究作了一次有益的探索，如果可行不但能減少GI副作用，還能節省經濟費用，一舉兩得。

參考文獻

http：//www。jto。org/article/S1556-0864（17）30578-6/fulltext