三言兩表 | 紫杉類藥物的區別及使用注意事項

導讀：

紫杉類藥物是一種作用於微管/微管蛋白系統的細胞毒類抗腫瘤藥物，其作用機制與其他植物鹼的不同之處在於透過促進微管雙聚體裝配成微管，且防止去多聚化過程而使微管穩定，阻滯細胞G2和M期，而抑制癌細胞的有絲分裂和增值，同時體外實驗證明紫杉醇有顯著的放射增敏作用。紫杉類藥物臨床上廣泛使用的主要是紫杉醇和多烯紫杉醇，可用於卵巢癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、非小細胞肺癌、前列腺癌等。

作者：高麗麗

本文為作者授權醫脈通釋出，未經授權請勿轉載。

一．紫杉類藥物的比較

紫杉醇製劑包括溶劑型紫杉醇、紫杉醇脂質體、白蛋白結合型紫杉醇，多烯紫杉醇即多西他賽。

紫杉醇脂質體是由磷脂、膽固醇、磷脂酸等材料構成的類似於細胞膜磷脂雙分子層結構的脂質體包載紫杉醇，可提高水溶性且無需新增聚氧乙烯蓖麻油。其是一種微米級至奈米級的微粒，注射進入血液後，易被網狀內皮系統攝取，富集於網狀內皮系統較豐富的器官，如肝臟、脾臟和淋巴結中分佈最高，心臟、腎臟分佈較少，說明紫杉醇脂質體較普通紫杉醇更易從血管滲透入腫瘤組織，有淋巴結和網狀內皮系統組織器官被動靶向性，作用增強，心、腎毒性降低等。

紫杉醇白蛋白結合型是用奈米技術將疏水性紫杉醇與人血清白蛋白載體相結合，白蛋白可透過與gp60受體結合等途徑增加紫杉醇在腫瘤中的攝取，而增強藥物的跨內皮轉運，提高腫瘤組織內紫杉醇的濃度。其在體內較溶劑型紫杉醇更易分解，可經胞吞作用將紫杉醇轉運至腫瘤組織，有相對靶向性。

01 紫杉醇與多西他賽的比較

紫杉醇

多西他賽

水溶性

高度親脂性，不溶於水

水溶性較紫杉醇略高

房室模型

二室

三室

血漿蛋白結合率

89-98%

93-95%

半衰期

5。3-17。3h

11。1h

代謝、排洩

肝代謝，主要經糞便排洩

溶媒

NS、GS

滴速

持續3h以上

配置好的多西他賽注射用溶液於4h內使用，無菌靜脈滴注1h。

常見不良反應

①神經毒性：通常表現為輕度麻木和感覺異常。

②過敏反應：多數為I型變態反應，表現為支氣管痙攣性呼吸困難、蕁麻疹和低血壓，通常發生在用藥後最初的10min。

③劑量限制性毒性（骨髓抑制）：表現為劑量相關的中性粒細胞減少，貧血。

④心血管系統毒性：如心動過緩等。

⑤關節、肌肉痛：用藥後2-3d出現，與劑量相關，一般在幾天內恢復。

⑥肝臟毒性：表現為ALT、AST、ALP升高。

⑦胃腸道反應：如噁心、嘔吐、腹瀉、黏膜炎等。

⑧脫髮。

①體液瀦留：可能發生重度體液瀦留，密切注意如胸膜積液、心包積液及腹水的發生。

②骨髓抑制：中性粒細胞減少是最常見的不良反應，且通常較嚴重。

③過敏反應：表現為低血壓和支氣管痙攣。

02 紫杉醇製劑的比較

溶劑型紫杉醇

紫杉醇脂質體

白蛋白結合型紫杉醇

藥動學特點

紫杉醇是半化學合成藥物，在體內代謝呈非線性藥代動力學特徵，靜脈給藥後其濃度在血漿中呈雙相降低曲線，主要以非腎性清除。

靜脈給藥後的藥物血漿濃度呈雙相曲線，血漿清除與劑量和靜脈滴注時間相關。血漿蛋白結合率為89-98%，尿中僅有少量原型藥排出。

其主要為線性藥代動力學，靜脈注射後濃度呈雙相下降曲線，腎臟不是主要代謝途徑，經糞便排洩佔20%。與傳統溶劑型紫杉醇相比，其臨床劑量範圍較大。

輔料

聚氟乙烯蓖麻油、乙醇

卵磷脂、膽固醇

人血白蛋白

溶媒

5%GS、0。9%NS

5%GS

0。9%NS

滴注時間

>3h

3h

30 min

穩定性

室

溫27

h

室溫24h

室溫8h

輸液器

含0。22μm過濾器的輸液器，不含聚氯乙烯

符合國家標準的一次性輸液器

聚氯乙烯或非聚氯乙烯輸液袋，不建議在輸液管中接過濾器

預處理

因紫杉醇分子結構的疏水性，在製備時使用聚氧乙烯蓖麻油（國產）或聚氧乙基-35-蓖麻油（進口）為溶媒。溶媒中存在某些非離子嵌段共聚物，可引起肥大細胞和/或嗜鹼性粒細胞活化，而致超敏反應，臨床使用前需預處理。

紫杉醇脂質體與紫杉醇注射液相比，療效相似，但紫杉醇脂質體的嚴重超敏反應發生率較紫杉醇注射液明顯減少，與其溶媒不含聚氧乙烯蓖麻油及不誘導補體啟用或增加組胺積累相關。目前紫杉醇脂質體說明書仍要求在使用前30min進行預處理。

過敏反應少見，輸注時間短，目前不推薦紫杉醇白蛋白結合型給藥前進行預處理，原因可能與其不含聚氧乙烯蓖麻油，同時血中游離的紫杉醇含量較低相關。

注意事項

①聚氧乙烯蓖麻油也是環孢素、替尼泊苷、丙泮尼地等多種藥物的溶劑，對上述任何一種藥物發生過嚴重超敏反應者，儘量避免使用紫杉醇注射液。

②主要不良反應有過敏反應、肌肉關節疼痛、骨髓抑制、肝毒性、神經毒性反應（神經軸突變性和脫髓鞘反應）等。

①中性粒細胞低於

150

0個/ mm

3

者禁用。

②不可用生理鹽水或其他溶液溶解、稀釋，以免發生脂質體聚集。

發生過紫杉醇注射液超敏反應者，使用紫杉醇白蛋白結合型替代治療時，仍需密切觀察其過敏反應的發生。

二．紫杉類藥物使用的注意事項

⑴紫杉醇及其溶媒均可引起過敏反應，多發生於前兩個療程開始輸注的2-10min內，少數者可能發生在輸注後幾天或1周內。多西他賽過敏反應發生率低於紫杉醇，症狀較輕，紫杉醇脂質體、紫杉醇白蛋白結合型很少發生過敏反應。

⑵紫杉醇少見的嚴重不良反應有暈厥、心律失常（室上性心動過速、二聯律、完全性房室傳導阻滯）、高血壓、靜脈血栓、腸梗阻、胃腸道穿孔、胰腺炎、肝壞死、致死性肝性腦病、肺栓塞、肺間質纖維化、胸腔積液和呼吸衰竭等。

⑶紫杉類藥物抑制微管蛋白解聚所致的微管功能障礙可能是致神經毒性的主要原因，其發生主要與累積劑量和強度有關，還與年齡、種族、腫瘤大小、是否合併使用有神經毒性的藥物及是否有其他基礎神經疾病等有關，紫杉醇較多西他賽更具神經毒性。輔助治療藥物有谷胱甘肽（阻止藥物在後跟神經節聚集）、鈣鎂合劑（螯合奧沙利鉑的代謝產物草酸鹽，降低其對神經細胞膜離子通道的影響）、卡馬西平、阿米斯汀（細胞保護劑）、度洛西汀（明顯改善紫杉醇所致急性疼痛綜合徵）等。

⑷多西他賽溶於吐溫80，溶劑為注射用乙醇水溶液。鑑於其有過敏反應、體液瀦留、面板不良反應等，臨床使用前需預處理。多西他賽有罕見重度手足綜合徵、狼瘡性皮炎、大皰狀皮疹的報道。

參考文獻：

1童榮生等。藥物比較與臨床合理選擇-腫瘤分冊［M］。北京：人民衛生出版社，2018：60-65

2婦科惡性腫瘤紫杉類藥物臨床應用專家共識［J］。現代婦產科進展，2019，28（10）：4-9

3紫杉醇製劑超敏反應預處理指導意見［J］。中國現代應用藥學，2019，36（8）：1023-1025

4注射用紫杉醇脂質體（力撲素）說明書