白質腦功能網路圖論分析：抑鬱症分類和預測的神經標記

腦連線體拓撲結構異常是重度抑鬱障礙（MDD）病理機制的基礎。然而，越來越多的證據只關注腦灰質中的功能組織，而忽略了已被證實具有可靠穩定拓撲組織的白質中的功能資訊。本研究旨在從一個新的視角-白質WM功能連線組拓撲結構來表徵MDD的功能模式中斷。我們對發現的91例未服藥MDD患者和225例健康對照（HC）和複製樣本（34例未服藥MDD患者和25例HC）進行了病例對照、橫斷面靜息狀態功能磁共振成像研究。在128個解剖區域構建

WM功能網路

，並使用基於圖論的方法分析其全域性拓撲性質（如小世界性）。在系統層面，普遍存在的小世界架構和區域性資訊處理能力在未服藥的MDD患者中可檢測到，但不如在HC中顯著，這意味著

MDD白質功能連線體向隨機化轉變

。在一個獨立樣本中得到了一致的結果。在臨床應用中，發現樣本中WM功能連線組的小世界拓撲對疾病嚴重程度有預測作用（漢密爾頓抑鬱量表）（r = 0。34， p = 0。001）。此外，基於拓撲的分類模型可以推廣用於區分複製樣本中的MDD患者和HC（準確率，76%；敏感性，74%；特異性，80%）。我們的結果強調了

可複製的拓撲移位的WM功能連線組結構

，並提供了可能的臨床應用，其中包括

最佳小世界拓撲

作為MDD患者分類和預測的潛在神經標誌物。

1. 簡介

人類大腦連線組巧妙地平衡了局部專業化和全球一體化，從而嵌入了一個

小世界拓撲結構

1。這種最佳結構普遍存在於完整的和患病的人類功能和解剖連線體中。利用靜息態功能磁共振成像（fMRI）研究腦灰質（GM）中的功能連線組。解剖學上的連線體，基於白質內軸突束，通常使用擴散張量成像（DTI）來表徵。

雖然DTI可以表徵WM的詳細基礎結構，但它不能揭示WM中的大腦動力學或報告WM中可能的功能-活動狀態

。

新發現的證據表明，

大腦WM還包含對任務誘導的大腦啟用的神經訊號動力學，以及大腦固有的活動

。

WM靜息態血氧水平依賴(BOLD) fMRI訊號可組織成WM解剖束，與GM具有很強的相關性

。

除了WM內的大腦活動，我們之前基於網路的工作表明

WM功能連線體表現出可靠和穩定的小世界拓撲結構

，進一步提供了一種新的適用於一般流體智力的神經標記物。在各種精神和神經疾病中，可檢測到的WM功能組織被破壞。這些WM功能網路的干擾可能為我們進一步瞭解大腦疾病的神經精神病理學提供額外的功能資訊。

抑鬱症越來越多地被認為是全腦連線組組織的改變，這可以作為一種特定的診斷神經標誌物和治療評估工具。這些功能失調的網路組織提示重度抑鬱障礙（MDD）患者可能涉及大腦連線網路整體資訊分離或完整性的異常能力。利用圖分析，非平凡拓撲特性，涉及全域性（例如，小世界和模組化結構）和節點特性（例如，高度連線樞紐的效率）在抑鬱期間被中斷。

在GM的功能連線組水平上，首次服藥的抑鬱患者表現出全域性特性的改變(即路徑長度減少和全域性效率提高)，表明大腦連線組向隨機化轉變，具有增強整合和/或減少隔離的能力

。

然而，相反的模式，在這些全球測量中也不存在顯著的抑鬱相關差異。此外，在WM範圍內的解剖連線體上，抑鬱患者在全球網路完整性方面也表現出不同的結果。基於各種不同的腦連線組發現，已有幾種理論在樣本異質性水平和腦網路定義水平上解釋MDD。在腦網路水平上，首先闡明WM功能連線體的作用是至關重要的，因為異常的WM功能連線體的假設可能為抑鬱症提供了除GM功能和WM解剖連線體之外的另一種功能性神經標誌物。

本研究旨在全面研究未服藥MDD患者WM功能連線體的拓撲結構。如前所述，小世界拓撲是一種用於表徵大腦連線組的最佳化模型，考慮了大腦中的兩個基本組織原則：功能分離和資訊處理整合。因此，本研究探討了WM功能連線體的小世界拓撲是否可能是一種未被藥物治療的MDD相關生物標誌物。這一假設在未接受藥物治療的MDD患者的大量發現樣本中得到了驗證，方法如下：（i）利用基於圖的連線組方法來表徵WM功能連線組的拓撲特性；（ii）量化MDD患者小世界拓撲的改變；（3）探索基於小世界拓撲的抑鬱嚴重程度預測和疾病分類等臨床應用。此外，小世界拓撲的重複改變是使用完全獨立的MDD患者樣本進行的。

2. 方法簡述

與我們之前的研究一樣，所有影象都使用DPARSF（v4。3，www。restfrmi。net）和SPM12工具包（www。fil。ion。ucl。ac。uk/spm/software/spm12）進行預處理。結構影象與功能影象進行共配準，並使用SPM12中的一種異構非線性配准算法（DARTEL）將其分割為GM、WM和腦脊液（CSF）。使用輔助材料中描述的工作流對功能影象進行預處理。為了建立一個群體級別的WM掩模，將所有受試者中80%被識別為WM的體素納入。為了消除腦深部結構的影響，使用Harvard-Oxford Atlas（25%的機率）從組水平WM mask中移除皮質下核（即雙側丘腦、殼核、尾狀核、蒼白球和伏隔核）。質量控制程式見補充圖S1，並在補充材料中描述。最後，91例未服藥的MDD患者和225個HC來自發現樣本，34例未服藥的MDD患者和25個HC來自複製樣本被納入後續分析。

為了定義WM功能連線體中的節點，將組級WM掩膜隨機細分為N個（這裡，N = 128）相鄰解剖區域，同時使用區域生長方法儘可能均勻地約束節點的大小。正如前面Zalesky等人所描述的那樣，WM中的N個種子體素是隨機選擇的，每個體素對應於第一個被分類為屬於N個節點的體素。WM中所有其他體素仍未標記。該策略是逐體素遞增地增長每個節點，直到每個WM體素被分配到一個節點。在生長階段的每次迭代中，一個新的體素被分配給volume最小的節點。透過每個配對節點內平均時間序列之間的Pearson相關係數構造每個被試的相關矩陣（128x128）。隨後，對相關矩陣進行Fisher r to Z變換。根據加權的WM功能連線體評估其拓撲性質。分析的示意圖如圖1所示。

圖1 研究設計示意圖

對於每個稀疏閾值處的WM功能連線體，計算其全域性拓撲性質。小世界架構支援整合和隔離的資訊處理。因此，全域性拓撲性質包括小世界拓撲涉及歸一化聚類係數（γ），歸一化最短路徑長度（λ）和小世界（σ）。眾所周知，這些拓撲性質是相互關聯的，每一種都提供了一個不同的視角來辨別大型建築的主要特徵。然後我們計算每個拓撲屬性在稀疏度範圍從0。1到0。3（區間= 0。01）的曲線下面積（AUC）（補充圖S2）。稀疏閾值是基於發現和複製樣本（補充材料）中所有參與者的WM FC矩陣確定的。AUC為WM功能連線組的拓撲特性提供了一個概括的標量，不受單一閾值選擇的影響，並且在檢測腦功能紊亂的拓撲特性異常方面非常敏感。採用grena軟體（v2。0， www。nitrc。org/projects/gretna）計算WM功能連線體的整體拓撲性質。這些拓撲性質的數學定義列在補充材料中。

在沒有較強的先驗預測的情況下，我們採用Pearson相關分析方法研究了未服藥MDD患者的小世界拓撲（包括AUC值γ、λ和σ）與抑鬱嚴重程度（HAMD評分）之間的關係。顯著性閾值設為p<0。05。Bonferroni校正用於三個計劃的相關性。

為了進一步研究MDD預測的潛在臨床應用，我們使用線性支援向量迴歸（SVR）模型（LIBSVM工具箱v3。22， https：//www。csie。ntu。edu。tw/~cjlin/libsvm/））預測了小世界拓撲中發現樣本和複製樣本的抑鬱嚴重程度。

為了研究MDD分類的另一個潛在臨床應用，我們使用帶有sigmoid核函式的支援向量機（SVM）模型（LIBSVM工具箱v3。22， https：//www。csie。ntu。edu。tw/~cjlin/libsvm/））將MDD患者與HCs區分開來。

為了實現完整和直接的複製，在複製樣本中對WM功能連線體的小世界拓撲結構（包括γ、λ和σ）進行了重新評估。

3. 結果

3.1 人口統計和臨床特徵

最終的分析包括91例未服藥的MDD患者和225例HC患者的資料。患者與HC患者在年齡（p = 0。47）、性別（p = 0。69）、文化程度（p = 0。06）方面均無差異。

3.2 小世界拓撲的變化

WM功能連線體的小世界拓撲依賴於稀疏性的選擇。在本研究中，特定資料的小世界拓撲在稀疏範圍0。1-0。3（間隔= 0。01）進行評估，並在MDD患者和HC中檢測到。然而，與HC相比，患者表現出顯著降低的歸一化聚類係數（γ）和小世界結構（σ）（圖2a）。患者與HC之間歸一化最短路徑長度無差異（λ）（圖2a）。這些結果表明

MDD患者的資訊處理被打亂和分離

（圖2b）。為了確定頭部運動可能對我們的結果產生的影響，我們分別對MDD患者和HC組參與者的平均FD值和小世界拓撲進行了相關分析。結果顯示小世界拓撲結構與頭部運動無統計學顯著相關性（補充表S1）。

圖2 MDD和HC患者的小世界拓撲

3.3 小世界拓撲結構與抑鬱嚴重程度的關係

透過HAMD測量小世界拓撲（γ、λ和σ）與抑鬱嚴重程度之間的跨參與者關係。小世界拓撲γ與HAMD得分呈負相關 （圖3a），而λ （圖3b）和σ （圖3c）不相關。

圖3 MDD患者小世界拓撲結構與抑鬱嚴重程度的關係

3.4 基於小世界拓撲的預測分類結果

我們表明，基於發現樣本的小世界拓撲特徵的預測模型可以成功地應用於內部驗證分析。我們發現樣本中觀察到的HAMD得分與預測HAMD得分之間存在顯著相關性（圖4）。然而，這個預測模型不能預測複製樣本中的HAMD得分。我們推測這種普遍的預測趨勢可能是由於掃描引數和抑鬱嚴重程度評估程式的異質性。

圖4 基於MDD患者小世界拓撲特徵的HAMD評分預測

為了進一步闡明小世界拓撲在未服藥MDD患者WM功能連線體中的重要作用，我們在發現樣本中基於小世界拓撲訓練支援向量機。然後我們在複製樣本中獲得了76%的分類準確率（敏感性為74%，特異性為80%）。

3.5 驗證複製樣品的拓撲性質

我們驗證了複製樣本中小世界拓撲的改變。與HC相比，MDD病人在複製示例還顯示減少全球拓撲屬性包括γ和σ，而在λ沒有區別 （圖S3）。此外，我們使用2（患者和HC）* 2（發現和複製樣本）雙向方差分析進行輔助分析。我們沒有發現小世界的互動效應有統計學意義（p = 0。06），從而排除了掃描引數的混雜因素。

4. 討論

我們的研究結果表明，人腦中整合和分離的資訊處理是MDD中WM功能異常連線體的潛在熱點。在發現樣本和複製樣本中檢測了異常的WM功能組織，表明與HC相比，MDD患者的重複功能較差。此外，可檢測到的小世界拓撲預測MDD患者的抑鬱嚴重程度，並將這些患者與HC區分開來，為理解MDD的病理機制提供了一個新的指標。

在本研究中，我們納入了未接受治療的MDD患者，以排除藥物治療的異質性。因此，我們的研究結果表明，WM功能連線體的小世界拓撲異常不太可能是藥物所致。

有證據表明MDD患者存在異常的小世界拓撲，我們進行了幾項探索性分析，以檢驗WM功能連線體的小世界拓撲是否足夠強，可以作為MDD臨床預測和分類的潛在生物標誌物。

儘管在抑鬱症研究中出現了腦連線組的研究，但對WM功能連線組的研究結果仍然有限。這可能是由於長期以來關於WM可能的生理基礎的爭論所致。首先，WM的腦血流量和腦容量低於GM，導致WM的BOLD fMRI訊號較低，WM內部與GM的相關性較弱，且BOLD訊號與GM區域性場動作電位相關，而WM沒有反應動作電位。

然而，與GM相比，儘管GM和WM在生理因素方面存在較大差異，但WM保持了更高的膠質細胞與神經元比例，同時顯示出近似相等的氧提取比例

。

最後，在靜息態fMRI預處理過程中，WM中的BOLD訊號往往被認為是需要回歸的噪聲或偽影，而在fMRI分析中使用GM掩模往往會被忽略。然而，最近的研究已經報道了使用靜息態fmri檢測WM的功能資訊，這表明使用BOLD-fMRI檢測WM神經活動的可能性沒有根本的障礙或直接的證據來源。

雖然在WM中檢測到了功能資訊，但存在的問題是WM BOLD-fMRI訊號是否不受GM神經活動的干擾。從腦靜脈系統的結構來看，腦白質缺氧血幾乎不依賴於皮質GM。事實上，在正常的神經解剖學中，有兩種靜脈系統：一種是淺表靜脈系統，它將腦白質表層的缺氧血排出，然後透過GM皮層進入腦靜脈；另一種是深部系統，將深部GM的缺氧血液引流至室管膜下靜脈。腦靜脈結構在空間上是不重疊的。缺氧血從GM皮質經WM引流至深靜脈系統確實存在，但引流的機率小於3%。因此，腦靜脈系統的BOLD-fMRI訊號幾乎全部來自腦靜脈系統。更重要的是，我們還應用了幾種方法，透過控制WM和GM之間的邊界（在WM的機率圖上設定90%的閾值），遮蔽了WM功能預處理對GM功能影象的影響，確保WM BOLD-fMRI訊號不受嚴格的GM訊號的影響，因此，僅在WM中識別參與者的體素以建立WM掩碼。因此，WM功能連線體的異常拓撲性質實際上是由於WM BOLD-fMRI訊號的改變。

5. 結論

本研究首次研究了無用藥史的MDD患者WM功能連線體的拓撲特性。與HC相比，我們在兩個完全獨立的樣本中識別並複製了魯棒的減小的小世界拓撲。基於WM功能連線組小世界拓撲的臨床應用提示，WM功能連線組在MDD相關的早期預後和診斷中具有潛在的生物標誌物。總之，WM功能連線體中的重複效應提供了一種新的指標，可以很容易地與其他神經成像方式結合，從而為MDD提供更敏感的神經標記物。

參考文獻：White-matter functional topology： a neuromarker for classification and prediction in unmedicated depression