獨家！博騰生物將全球首個基因療法“締造者”收入麾下

中國基因治療 CDMO 產業迎來了一位先鋒者和領路人，他是全球首個 FDA 批准上市的靶向 TNF 人鼠嵌合單克隆抗體藥物和首個獲批上市的基因療法藥物 Glybera 的主要開發人 ——Sander van Deventer。

近日，生輝得到確切訊息，Sander van Deventer 已經加入中國基因與細胞治療 CDMO 公司蘇州博騰生物製藥有限公司擔任首席科學官，Dr。 van Deventer 的到來，為中國基因治療 CDMO 市場帶來一股由先進經驗引領的新鮮血液，甚至會在未來改變中國基因治療行業的發展軌跡。

“Dr。 van Deventer 的成就足以用偉大來形容，他的到來不僅僅為博騰生物未來的發展帶來全新的氣象，我認為，他會讓更多的中國患者享受基因治療所帶來的益處。” 博騰生物的 CTO 孔令潔如此評價到。

生輝第一時間和這位 “重磅嘉賓” 取得了聯絡，並在他隔離期間進行了電話採訪。當天是他隔離期結束的前一天，興奮的情緒也被寫在了他的聲音裡。

Dr。 van Deventer（來源：受訪者提供）

樂於創造第一

如果用人生階段形容全球基因治療市場，那麼歐美國家已經進入精力旺盛的壯年期，而中國正處於對萬物抱有好奇，仍在蹣跚學步的嬰兒期。

嬰兒早晚會長大，需要有良師傳道、授業、解惑，Dr。 van Deventer 無疑是最有資格擔任角色的候選人之一。

他曾經創造過多個 “第一”，甚至改變了醫療行業的歷史發展程序，這與他豐富的人生經歷密不可分。早年間，Dr。 van Deventer 曾接受過內科醫生和胃腸科醫生的培訓，在阿姆斯特丹大學獲得博士學位後在紐約洛克菲勒大學擔任科學家，這讓他既能從醫生視角挖掘那些未被滿足的臨床需求，又讓他可以透過科學研究挖掘填補需求的解決之道。

“我是一個擁有分子生物學研究背景的醫生，上世紀 80 年代，我在研究中發現了 TNF 家族下的一系列靶點，在這之前沒有人知道這些蛋白質的存在。隨後，我開始我針對 TNF 蛋白研究開發單克隆抗體藥物。” Dr。 van Deventer 告訴生輝。

為了讓這一科研成果能夠成功轉化為造福更多患者的藥物，他加入了生物技術公司 Centocor，幫助開發 TNF 單抗藥物。1998 年，他成功開發出全球首款靶向人 TNF 人鼠嵌合單抗藥物 Remicade（英夫利昔單抗，infliximab）—— 一種腫瘤壞死因子 （TNF） 阻斷劑。1999 年，強生公司以 49 億美元收購該生物技術公司並取得了 Remicade 的持有權。如今，Remicade 已經在全球範圍內創造了數十億美金的商業價值，也開啟了單抗市場黃金 20 年的大幕。

“Remicade 的出現包含著太多的運氣和巧合，但它卻讓我愛上了藥物開發，我很享受這個過程。” 談及 Remicade，Dr。 van Deventer 十分謙虛。

然而，如此開創性的成功並沒有讓他止步於此，反而成為了創造下一個 “第一” 的前奏。

1998 年，Dr。 van Deventer 創辦了 uniQure 併成為科學顧問，於 2004 年擔任公司的 CSO 和 CEO，將有史以來第一個基因療法 “Glybera” 成功推向市場，Glybera 被用於治療罕見遺傳病 “脂蛋白脂肪酶缺乏症”（LPLD）。

“這是一次科學的冒險。” Dr。 van Deventer 說，“當時，我的朋友 John Kastelein 發現，當人體內出現先天基因突變，會導致脂蛋白脂肪酶功能異常，這會讓血液裡的甘油三脂水平不斷累積，從而產生腹部劇烈疼痛和許多危及生命的疾病，如急性胰腺炎、肝脾腫大、心血管病等。” 臨床醫生的身份和經驗讓他想要探究，如何彌補酶缺失所帶來的病症。Dr。 van Deventer 決定和 John Kastelein 合作開發疾病治療方案。

但在這中間，他們也走了一些彎路。

“我們的第一個想法是補充患者體內所缺失的酶，但事實證明這種方式並不可行。” Dr。 van Deventer 告訴生輝，由於酶的半衰期很短，會在體內瞬間分解，這讓他們開始另闢蹊徑。“我們的解決方案是在肌肉組織中讓這種酶能夠正常表達，也就是用新的正常基因代替有缺陷的片段。”

然而，怎樣把一段正常基因安放到身體里正確的位置？Dr。 van Deventer 和合作者選擇用一種無害的病毒攜帶人類的基因，當這種病毒被注入到人體細胞之後， “感染” 到特定細胞，完成基因缺陷細胞的功能修復。這一病毒，就是賦予基因治療可能性的腺相關病毒（AAV）。

經過多次試錯，這一方法在小鼠試驗中旗開得勝。也被作為封面話題發表在了 2004 年 9 月的《人類基因療法》期刊上，引起了業內的震動。

圖丨《人類基因療法》期刊封面（來源：《人類基因療法》）

隨後，人體試驗中的良好表現也讓其成為全世界第一個基因療法藥物， Glybera 成功上市併成為首個在西方國家獲批的基因療法，正式宣告人類完全可以透過藥物修復先天的基因缺陷從而治療疾病。

“它具有長期的效果，我們還公佈了七年的隨訪記錄，發現正常基因在七年後仍然有持續的表達。” Dr。 van Deventer 說道。

而談及創造 “第一” 對醫療市場產生深遠影響，Dr。 van Deventer 不改謙遜本色。“我想這其中有很多運氣成分在，但另一方面，我始終對將潛在新療法轉化為可應用的醫療方案抱有熱情，想要多做一些獨特的事。”

“中國會誕生更好的基因療法藥物”

本次加入博騰生物，是 Dr。 van Deventer 口中另一件 “獨特” 的事。

基因與細胞治療 CDMO 公司，作為基因與細胞治療藥物研發公司背後有力的支撐者，一直 “低調” 地為基因與細胞治療的發展貢獻著必不可少的力量，博騰生物就是這股力量的一分子。雖然成立時間不足 2 年，但透過汲取母公司重慶博騰製藥科技股份有限公司這一上市公司的先進經驗，博騰生物的發展已經駛入快車道。

11 月，博騰生物的 GMP 車間正式投入生產使用，對於以生產為本的 CDMO 公司而言，這一動作也標誌著博騰生物的硬體系統已經成熟，而 Dr。 van Deventer 的到來，則是博騰生物在軟實力方面的再一次 “充能”。

當被問及為什麼會選擇加入蘇州博騰生物並擔任重要職務，Dr。 van Deventer 主要表達了兩個詞 ——“野心” 和 “實力”。

“博騰生物具備邁入基因療法和細胞療法的準備、熱情和野心，同時他們也具備做好一家 CDMO 公司的實力。” Dr。 van Deventer 回答道。

但從基因療法跨進 CDMO，Dr。 van Deventer 將如何調和二者之間存在的部分差異？面對這一問題，Dr。 van Deventer 表示，他與 CDMO 產業從未遠離。“除了新療法的開發，我還親力親為地參與 uniQure 內部基因治療生產設施的製造工作。我們已經在波士頓建立了生產設施和廠房，所以實際相關經驗，可以給博騰生物帶來強有力的支援。” Dr。 van Deventer 說。

對於中外基因治療市場，擁有幾十年研發和創業經歷的 Dr。 van Deventer 也有自己的理解。

“實話實說，相比於西方國家，中國在基因治療的發展上稍顯落後。” 談及中國基因治療產業的發展情況，Dr。 van Deventer 欲揚先抑，“主要原因在於基因治療大多面向罕見病市場，且價格十分昂貴，如果能從 CDMO 的角度出發，把藥物的成本降下來，將會對基因治療的應用產生深遠的影響。”

同時，Dr。 van Deventer 也重點強調了臨床轉化的重要性，“我們需要與監管部門有更多的互動交流，美國的基因治療市場之所以發展較快，是因為企業已經完成了對 FDA 的‘教育’，讓 FDA 能夠熟悉、瞭解基因療法，我本人在這方面也有一些經驗，因此我非常樂觀，也願意把這些經驗分享給博騰生物，讓中國的基因治療市場逐漸走向成熟。”

Dr。 van Deventer 認為，在市場不斷走向成熟的路上，博騰生物提供的 CDMO 服務尤為重要。他認為，一個公司能否取得最終的成功，首個決定性因素就是能否為自己的產品找到持續、穩定、高效解決生產問題的 CDMO 公司。Dr。 van Deventer 將其歸納為一句話：“明確流程，才能走完全程。”

“生產是一門藝術，保持產品穩定性、降低生產成本和擴大生產規模是 CDMO 公司的制勝關鍵。” Dr。 van Deventer 說，“博騰生物已經具備 GMP 生產能力，這是更好為企業提供服務的基本建築，顯然，他們已經具備了這樣的能力和水平。”

但在博騰生物，Dr。 van Deventer 的眼光並非侷限於生產，他們的目標更為遠大，讓中國基因治療產業續寫 “移動網際網路” 的商業神話。

“我認為中國將大大受益於新型療法，如細胞和基因療法。原因就在於兩點，1）未被滿足的臨床需求；2）開放的態度。” Dr。 van Deventer 告訴生輝，“第一，中國擁有‘後來居上’的實力，就像移動網際網路產業，我認為在基因治療方面，同樣的情況會在此上演，中國有可能在幾年內成為細胞和基因治療產業發展最迅速的國家之一；第二，工欲善其事，必先利其器，為了實現這一目標，基因與細胞治療企業需要有效工具來開發、生產、製造藥物。”

“這對於基因治療公司來說並不那麼簡單。” 生產製造是一種技能，也是起點，這讓 CDMO 擁有巨大的市場前景。“不止在中國，美國也是如此，美國 90% 處於臨床試驗階段的公司都不具備穩定高效的生產條件，如果想要尋求 CDMO 服務，現在的排隊時間是 12-18 個月，這是巨大的未被滿足的市場需求。而對於中國市場而言，真正重要的是至少要將產量上升到 2000 升，我們仍有很大的發展空間。” Dr。 van Deventer 說。

把握安全大關

在和 Dr。 van Deventer 的交流過程中，他反覆強調 “高效”、“成本” 和 “穩定” 這三個詞。生輝也從基因治療研發角度出發，和他聊了聊高效背後的安全問題。

今年，基因治療臨床試驗中出現的幾例致死事件，讓行業在向前高速狂奔之餘，開始思索背後的安全問題。致死的原因多圍繞在 “高劑量” 這一因素，對此，Dr。 van Deventer 也和生輝重點強調免疫排斥這一老生常談的共識問題，他也有自己的解決方案和看法。

“首先，免疫原性導致的免疫排斥需要杜絕。其次，做好 AAV 血清型的篩選。” 他認為，如果需要在肝臟或肌肉中表達基因需要注入大劑量的 AAV 載體，這是誘發免疫排斥反應的主要原因之一。“我們現在利用結構系統的篩選和結構化改造，可以讓 AAV 更高效、更安全。”

而目前已有方案能夠幫助企業完成對 AAV 安全性和效率的最佳化 —— 啟動子技術。“設計更好的啟動子，讓 AAV 的組織特異性更強，這樣就為減少劑量提供了可能。” 除此之外，Dr。 van Deventer 還強調，基因治療不僅僅侷限在基因表達方面，透過沉默相關基因治療疾病同樣可行。“事實證明，對於亨廷頓舞蹈症來說，沉默基因就是非常有效的方法。”

“我有長達 20 年的沉默基因的研究經歷，加入蘇州博騰生物後，我也會把這些經驗分享給公司，去更好的服務我們的客戶。” Dr。 van Deventer 說到。

對於 Dr。 van Deventer 的加入，孔令潔非常興奮，“我們很幸運能邀請到他加入公司，而我們也有責任藉助他的經驗更好地回饋市場和客戶，甚至是培育市場讓其不斷成熟，我相信，中國基因治療產業會在 Dr。 van Deventer 的參與中受益匪淺。”

或許，屬於中國基因治療的新紀元時代已經到來。