兒童高級別膠質瘤療效評價標準（新）- RAPNO工作組的建議

新版療效評價標準制定的背景

兒童高級別膠質瘤（pHGG）佔兒童中樞神經系統腫瘤的8%~12%，大多數腫瘤位於腦幹以外部位。兒童高級別膠質瘤是19歲以下兒童腫瘤相關死亡的主要原因，包括組織學上的WHO III級和IV級膠質瘤，以及伴有H3K27改變的瀰漫性中線膠質瘤。

此前，對於兒童高級別膠質瘤，還沒有具體的統一的療效評價標準。兒童和成人高級別膠質瘤在腫瘤生物學、腫瘤位置、軟腦膜播散的可能性以及非增強病灶的發生率方面存在一些差異，這些差異是RAPNO工作組制定兒童高級別膠質瘤療效評價標準的原因。該標準適用於非腦幹部位的瀰漫性中線膠質瘤和經活檢證實的兒童高級別膠質瘤。

既往兒童高級別膠質瘤療效評價中的主要問題

1. 兒童高級別膠質瘤的評價標準不一：

常規核磁共振（MRI）是目前評估兒童高級別膠質瘤療效的標準。然而，MRI時間點和方案往往因機構或臨床試驗而異。此外，一些序列採集的標準也會在不同研究中不一致。

2. 兒童高級別膠質瘤的影像學特徵：

兒童高級別膠質瘤通常是瀰漫性浸潤性的，邊界不清，強化不均勻，通常包含非強化浸潤成分，或者完全不強化，這使得腫瘤測量和療效評價具有挑戰性。在既往的RANO標準中，由於難以準確測量非增強病灶，因此提出一種主觀方法，即以T2-FLAIR的改變代表腫瘤變化，而非其他因素（如術後改變、放射性損傷、脫髓鞘、缺血損傷或感染等），並將“進展”定義為T2-FLAIR異常訊號影顯著增加。與RANO不同，兒童腫瘤小組和兒科腦腫瘤協會允許對非增強性腫瘤進行定量測量，並將該方法納入其療效評價。

3. 與治療相關的影像學改變：

“假性反應”用於描述影像學改善，總體水腫減輕，或繼發於抗血管生成藥物對內皮通透性的正常化作用的對比度增強，或兩者兼而有之，而生存情況無顯著改善；在兒童腫瘤中，“假性反應”並不常見。“假性進展”是指由於治療引起的血腦屏障通透性增加，導致水腫增加或強化增加，影像學上顯示腫瘤暫時性增大。“假性進展”最常發生在化療後的前3個月內，這限制了在最初的時間段內對進展性疾病的評估，大約7%~12%的兒童高級別膠質瘤患者出現假性進展。 因此排除假性進展的干擾是兒童高級別膠質瘤療效評價中的挑戰之一。

4. 免疫治療的廣泛應用：

免疫治療法可以在腫瘤部位引發炎症反應，這使得使用標準MRI技術很難鑑別真正的疾病進展與炎症變化。在這些情況下，患者可能會過早地從有益於他們的試驗中退出，或者疾病真正進展的患者可能會因為假定的炎症反應而不適當地留在試驗中，從而導致不準確的反應評估。目前經成人神經腫瘤學工作組制定的免疫治療反應評估標準（iRANO）不能解決不同免疫治療方式之間的預期差異，如給藥途徑、藥代動力學、作用機制、預期反應時間和持續時間，以及腫瘤特異性改變等。

兒童高級別膠質瘤基線MRI標準

1。 在整個試驗期間，推薦使用相同的方法和場強（1。5T或3T）對同一患者進行成像。

2。 彌散成像（DWI）有助於評估疾病真正進展與假性進展，其中擴散率的差異有助於區分是腫瘤進展（表觀彌散係數ADC值降低）還是與炎症相關的假性進展（ADC值增高）。此外，在接受抗血管生成治療（如貝伐珠單抗）的患者中，彌散成像在識別進展性非增強性腫瘤方面具有關鍵作用，因此RAPNO一致將彌散成像納入兒科高級別膠質瘤療效評價。

3。 兒童高級別膠質瘤的療效評估需納入以下序列：T1加權像及增強像、T2加權像、T2-FLAIR像和彌散成像。

4。 診斷後的第一年內，應每3個月至少進行一次MRI，此後可考慮逐漸增加評估間隔；在復發病例中，MRI應該更頻繁，每2個月檢查一次。

5。 在評估放化療療效的臨床試驗中，術後MRI（24h~72h內）可作為基線掃描，如果基線影像學顯示術後病灶發生了廣泛改變，建議在術後2~3周內再次進行MRI隨訪。如果放療後MRI被指定為臨床試驗中的基線檢查，則應在放療完成後的4~8周內進行掃描。

RAPNO標準中的推薦序列

1。 腦成像推薦序列

2。 脊髓成像推薦序列

可測量病灶與非可測量病灶的定義

1。 “可測量病灶”定義為直徑至少1cm或至少兩倍層厚的腫瘤。應使用最大腫瘤直徑及其最大垂直測量值在兩個平面上進行標準測量。

2。 如果存在多個可測量病灶，根據其大小和持續測量的可能性，最多可以選擇三個最大的病灶作為靶病灶。並使用靶病灶兩垂直直徑的乘積之和來評估療效。

3。 所有其他病灶均視為非靶病灶。如果靶病灶變得“不可測量”，則應嘗試繼續測量，直到目標病灶消失。在這種情況下，只有當靶病灶擴大到再次滿足可測量病灶的標準時，才允許確定疾病進展。

4。 “不可測量的病灶”定義為太小而無法準確測量的腫瘤，即在至少一個垂直維度上小於1cm，或小於兩倍層厚。軟腦膜病灶通常是無法測量的，如果存在軟腦膜病灶，可以二元方式（即存在或不存在）評估該病灶。

5。 以壞死為主的病灶及囊性病變：以壞死成分為主的病灶可以納入療效評價；然而，囊性病變應排除在靶病變評估之外，除非囊性成分與腫瘤實體部分關係緊密且無法從影像學上區分。

療效評價標準

注意事項：

1。 應使用最具代表性的腫瘤序列來確定療效。對於有明顯強化的病灶，選擇T1增強像；對於病灶主體強化不明顯的，選擇T2- FLAIR。此後，應繼續使用在基線檢查時為可測量病灶選擇的序列。

2。 CR、PR和MR需要在基線檢查後至少兩個獨立的時間點分別確認，且至少間隔8周。

3。 對於T2-FLAIR，當T2-FLAIR增大且伴隨以下任何或所有情況時，則可能判斷為PD而非血管源性水腫：①強化病灶增加或出現新增強病灶；②彌散受限區域增大或出現新的彌散受限區域；③出現新的或增大的涉及灰質結構浸潤性改變的區域。

4。 彌散成像（DWI）在定量測量中的應用有限，因為它易受腫瘤術後改變或出血的影響，或兩者兼有，以及場強採集引數的差異。RAPNO建議將擴散加權成像作為反應評估的定性指標。由於DWI以前未單獨用於確定進展性疾病，因此需要與T1增強或T2-FLAIR結合評估。如果在基線檢查時未獲得DWI，則可以在忽略該標準的情況下確定腫瘤反應或進展。

5。 臨床狀況惡化由主治醫師來評估。對於Karnofsky或Lansky評分，從100或90分下降到70分或以下，或從80分或以下下降至少20分，或從任何基線下降到50分或以下，持續至少7天，均應視為臨床狀況惡化，除非可歸因於合併症或皮質類固醇劑量變化。對於ECOG評分，從0或1變到2，或從2變到3，被視為臨床狀況惡化。

6。 該標準沒有具體的應用年齡上限，但主要為兒童高級別膠質瘤設計，所以針對具體試驗應該選用RANO還是RAPNO標準應該依據該組病例的代表性主體決定。

RAPNO標準與RANO標準的主要區別

RAPNO工作組對於非影像學評價的建議

1. 重複活檢：

RAPNO兒科高階膠質瘤工作組建議在影像學檢查不確切時重複活檢，結果可能決定是否繼續治療或建議改變治療。如果重複活檢完成並證實了改變屬於疾病進展，可能會獲得新的分子病理資訊，從而影響後續治療。

2. 臨床試驗終點設定：

為兒童高級別膠質瘤新增一個輕微緩解（MR）類別，可以更好地將部分反應標準與歷史佇列進行比較，與臨床試驗終點建立新的相關性，並擴大客觀有效率的定義。

3. 非影像學評價：

RAPNO建議，在對患有中樞神經系統腫瘤的兒科患者提供有效的神經評估工具之前，使用表現評分作為臨床狀態的替代指標。

4. 腦脊液評估：

目前支援使用腦脊液脫落細胞學檢測的文獻證據不足，因此其用於療效評估的推薦用途尚不明確。但腦脊液細胞學檢查若為陽性時，則需要複檢，結果為陰性時才可評價為CR。

參考文獻：Erker C， et al。 Response assessment in paediatric high-grade glioma： recommendations from the Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology （RAPNO） working group。 Lancet Oncol 2020； 21： e317–29。

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編譯：李寓安

審校：張俊平