新研究或使人們更加了解細菌表觀遺傳機制

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DNA是由4種脫氧核苷酸組成的長鏈聚合物，長度是細胞的數千倍，因此必須在緊密摺疊後才能裝進細胞。但在摺疊期間，這種細長的雙螺旋分子萬萬不能自我纏繞，否則就會變成一團亂麻。更重要的是，對於一種細胞來說，只需要DNA鏈上特定的基因組序列被暴露，以便用於蛋白質合成；與此同時，DNA鏈的其他基因片段則被隱藏和關閉。這就像在用一團紗線玩俄羅斯方塊。

所有動物和植物的細胞都是真核細胞，這些細胞的基因表達——包括啟動哪些基因以及何時啟動——是由表觀遺傳機制決定的，即化學修飾和特定蛋白質之間複雜的相互作用。幾十年來，科學家一直認為這種基因表達調控是真核細胞獨有的，而更簡單的細胞，如細菌等原核細胞，則缺乏這種調控。但一些新的發現對這個觀點提出了挑戰。

“細菌比任何人意識到的都要複雜得多，”美國加利福尼亞大學聖塔芭芭拉分校的微生物學家戴維·洛（David Low）說。

美國密歇根大學的生物化學家厄休拉·雅各布（Ursula Jakob）和彼得·弗雷多利諾（Peter Freddolino）的新研究發現，DNA結合蛋白和多聚磷酸鹽之間的相互作用能用於調控細菌基因的開啟或關閉。多聚磷酸鹽是一種會出現在有生命的任何地方的古老分子。這些發現不僅讓科學家對這些生物體的基本生物學特徵有了更多的瞭解，還可以用於基因工程菌的精準調控，甚至也有助於開發新的抗生素。

弗雷多利諾說：“細菌攜帶著毀滅自己的種子，而我們或許能讓細菌自己播下這些種子。”

我們知道真核細胞能使用多層調控機制，以此控制基因的活性，以及每個活性基因能產生多少特定的蛋白質。但對於細菌等原核生物，它們的DNA在教科書上則通常被描述為不受控制，不斷地發生轉錄。不過，這種觀點在1994年開始出現轉變。當時，洛發現DNA甲基化修飾可以抑制細菌的轉錄，而這在此前曾被認為是真核細胞獨有的。

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這些年來，浮現出了越來越多有關真核和原核細胞在基因表達調控方面的相似之處。例如，真核細胞能透過化學修飾和組蛋白隱藏部分基因組。最近，弗雷多利諾和同事發現細菌也使用了相似的策略：化學修飾和一種蛋白質導致大腸桿菌基因組中200個區域出現了基因沉默，其中這種蛋白質叫做擬核相關蛋白（Nucleoid-associated proteins，NAPs）。

在最近發表於《歐洲分子生物學學會雜誌》（the EMBO Journal）的一項研究中，弗雷多利諾發現，在大腸桿菌和枯草芽孢桿菌這兩種遠親物種中，NAPs都能發揮使特定基因沉默的作用。其中，NAP分子相當於骨架蛋白，而細菌DNA的一部分盤旋在骨架蛋白上，從而使這部分基因無法暴露和表達。這種機制對細菌來說至關重要，因為這可以讓它們封鎖侵入基因組的外源DNA片段和病毒，也有利於把閒置的基因隱藏起來。

然而，NAPs做不到“孤軍奮戰”。為了確定是什麼因素觸發NAPs關閉了部分DNA，弗雷多利諾和雅各布將注意力轉向了多聚磷酸鹽。這種分子曾被地球早期生命用於儲存能量，後來也在細胞中演化出了多種功能。2020年，雅各布發現對於突變後無法合成多聚磷酸鹽的大腸桿菌，外源基因表現出了更高的活性，而這在由DNA損傷導致的細胞死亡中發揮了關鍵作用。

在一項與之相關的研究中，雅各布和弗雷多利諾表示，透過一種叫做“液-液相分離”的過程，帶負電的多聚磷酸鹽和帶正電的NAP相結合。而且，隨著多聚磷酸鹽在NAP上附著得越來越多，多聚磷酸鹽、NAP和DNA也互相連線得更加緊密。就像在混合均勻的油醋汁中，油是以微小油滴的形式存在，在細菌細胞中，相互連線的NAP、DNA和多聚磷酸鹽也能凝集為微滴。這種凝集體能阻止部分基因組的轉錄，且不需要額外的輔助蛋白，而且在多聚磷酸鹽的濃度降低時，也可以發生逆轉，即不再阻止而是啟用轉錄。相關結果發表於《科學·進展》（Science Advances）。

荷蘭萊頓大學的生物化學家雷穆斯·達姆（Remus Dame，未參與這兩項研究）認為這些研究是瞭解細菌表觀遺傳機制的重要一步。“我們有充分的理由相信，這些基因所嵌入的整體結構決定了它們的活性，”他說，“這確實是一個非常新穎且熱門的研究方向，因為這需要我們以不同的方式來看待這套系統的運作方式。”

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弗雷多利諾說，當專注於生物技術的同事第一次瞭解到這些結果時，他們便開始用於培育基因工程菌——先選好蛋白質合成的最佳基因位點，然後把目的基因插入到這些位點。弗雷多利諾還表示，這或許能讓“基因工程菌”從“交叉手指、祈求好運”變成一種幾乎每次都能奏效的技術。

美國麻省理工學院的生物化學家彼得·德登（Peter Dedon）正在探究如何利用這些機制合成新的抗生素。德登和世界各地的其他科學家在實驗中發現，細菌是透過開啟和關閉基因來感染宿主和抵禦抗生素的。德登設想有一種小分子物質不僅能干擾細菌基因沉默的過程，還能關閉一些特定的基因，例如使細菌感染力增強的基因、抗生素抗性基因，以及破壞多聚磷酸鹽與NAPs結合的基因。這種方法不會徹底殺死細菌，但會降低細菌的致病性，並使它們更容易受到免疫系統的攻擊。德登說：“這個領域有著巨大的潛力，因為還有許多未知的抗生素靶點。”

雅各布說，細菌表觀遺傳學是抗生素開發的一個極好的關注點，因為相關機制適用於許多細菌，而且用到的蛋白質與真核細胞的完全不同。這意味著研究人員可以開發專門針對細菌蛋白質，而避免干擾人體表觀遺傳的抗生素。“這是一種不需要殺死細胞就能預防疾病的方法。”雅各布說。

撰文：卡麗·阿諾德（Carrie Arnold）

翻譯：龍霏霏

審校：王昱

引進來源：科學美國人

本文來自：中國數字科技館